Epigenetic Regulation of Cholesterol and Oxysterol Homeostasis.
研究背景
胆固醇及其氧化衍生物氧甾醇的稳态对维持细胞和系统功能至关重要，其代谢失调与多种疾病相关。表观遗传修饰可调节胆固醇和氧甾醇稳态，异常的表观遗传修饰对胆固醇和氧甾醇代谢障碍的病理发生意义重大。本文综述了胆固醇/氧甾醇代谢调节与表观遗传修饰相互作用的研究进展。
方法速览
通过文献检索，从2000年至今使用关键词和主题词进行搜索，涵盖人群、动物和细胞培养模型的研究。研究方法包括DNA甲基化分析、RNA修饰分析、组蛋白修饰分析和非编码RNA表达谱分析。
主要发现
- DNA甲基化与胆固醇代谢
- 胆固醇吸收：高脂饮食干扰大脑前额叶皮层DNA甲基化，影响肝脏脂质代谢相关基因的DNA甲基化水平，膳食胆固醇吸收可能是DNA甲基化的重要调节因子。
- 脂蛋白稳态：HDL - C水平与DHCR24基因附近CpG位点甲基化有关，家族性高胆固醇血症患者DNA甲基化模式不同，高胆固醇血症患者ABCA1基因启动子区域DNA甲基化频率高，是早发性冠状动脉疾病独立风险因素。
- 胆固醇外排：冠状动脉疾病患者ABCA1和ABCG1基因启动子区域DNA甲基化水平高，但与血浆脂质浓度无显著关联。
- RNA修饰与胆固醇代谢
- m6A甲基化：高脂饮食增加m6A甲基化水平，加剧代谢紊乱和胰岛素抵抗，加速肝纤维化，促进非小细胞肺癌细胞凋亡。
- 组蛋白修饰与胆固醇代谢
- 组蛋白甲基化：HMGCR基因的组蛋白甲基化破坏胆固醇生物合成，罗苏伐他汀增加新生神经元细胞核内H3K4me1和H3K4me3修饰位点丰度，EZH2抑制KLF2导致内皮细胞稳态失衡。
- 组蛋白乙酰化：高脂饮食和酒精液饮食引起的高脂血症等症状可通过改变组蛋白乙酰化修饰因子逆转，HDAC抑制剂可改善HFD导致的学习和记忆障碍。
- 非编码RNA与胆固醇代谢
- 胆固醇生物合成：miR - 27a等降低肝HMGCR和血浆胆固醇水平。
- 胆固醇吸收：miR - 486等抑制剂逆转HFD引起的胆固醇水平升高，葡萄籽原花青素提取物保护脂质紊乱。
- 胆固醇外排：抑制miR - 758等上调ABCA1，促进胆固醇外排，尿石素A促进逆向胆固醇转运。
- 氧甾醇与表观遗传修饰
- 27 - 羟基胆固醇：促进乳腺癌细胞生长和侵袭，诱导局部高甲基化，促进神经元衰老和斑马鱼运动功能障碍。
- 25 - 羟基胆固醇：参与DNA甲基化，高血糖时激活DNMT1导致脂质代谢相关基因高甲基化，25 - 羟基胆固醇 - 3 - 硫酸盐缓解脂质积累。
总结展望
本文首次系统综述了表观遗传修饰在胆固醇和氧甾醇代谢中的作用，详细探讨了具体作用机制。但研究仍有局限，如部分表观遗传修饰未充分探讨，临床应用和治疗策略转化需进一步研究。