BAFF-based trifunctional T-cell engagers trigger robust tumor immunity against B-cell malignancies.
研究背景
B细胞恶性肿瘤治疗是免疫疗法热门领域，双特异性抗体和CAR - T等靶向疗法有潜力，但部分患者因肿瘤抗原异质性和逃逸产生抵抗。开发能靶向多肿瘤抗原的下一代T细胞接合器（TCEs）是可行策略。本文聚焦基于B细胞激活因子（BAFF）的三功能TCEs设计与优化。
方法速览
研究者用分子克隆技术构建多种BAFF基TCEs，通过SDS - PAGE、ELISA、流式细胞术、细胞毒性和细胞因子释放实验表征和评估功能，还用异种移植模型评估体内效果和安全性。
主要发现
- 三功能BAFF基TCEs制备与表征：选BAFF作抗原靶向模块，构建TriBAFF/CD3和3×BAFF/CD3。TriBAFF/CD3以同源三聚体为主，结构和均一性更好。
- 三功能Fab结构BAFF基TCEs开发：引入血清白蛋白结合肽（ABDCon）改善药代动力学。TriBAFF/CD3/ABDCon保留人SA高亲和力，抗原结合力略降，但效力相似。
- 三功能IgG结构BAFF基TCEs开发：构建三种IgG1样抗体，二价CD3 - IgG1 - TriBAFF在T细胞结合和细胞毒性上更优。
- 优化结构提高结合能力：TriBAFF/CD3/ABDCon在免疫突触形成和T细胞激活上优于二价CD3 - IgG1 - TriBAFF，细胞毒性和细胞因子释放能力更强。
- 体内抗肿瘤效果：在Nalm6异种移植模型中，TriBAFF/CD3/ABDCon抗肿瘤活性强，安全性好，优于二价CD3 - IgG1 - TriBAFF。
- 克服CD19免疫逃逸：在CD19基因敲除细胞系中，TriBAFF/CD3/ABDCon对WT和CD19 - KO细胞均有一致毒性，而Blinatumomab仅对WT细胞有毒性。
- 疗效优于传统疗法：在Jeko - 1异种移植模型中，TriBAFF/CD3/ABDCon在细胞毒性和细胞因子释放上优于BAFF CAR - T细胞，能持续控制肿瘤。
总结展望
本研究构建的三功能BAFF基TCEs有创新性，能提高T细胞重定向效力和抗肿瘤效果，克服CD19免疫逃逸。但也有局限性，如长期随访肿瘤会复发，小鼠模型中药代动力学半衰期短。未来需探索组合策略、优化剂量方案和使用蛋白酶抑制剂等。