Schizophrenia-Related Synaptic Dysfunction and Abnormal Sensorimotor Gating in Akap11-Deficient Mice.
研究背景
精神分裂症是遗传率较高的复杂神经精神疾病，病理涉及多基因异常。大规模全外显子组测序发现，AKAP11基因罕见蛋白截断变异与精神分裂症风险增加有关。此前有研究报道Akap11突变小鼠的EEG特征和突触蛋白质组变化。本研究假设突触功能障碍在AKAP11缺乏导致的精神分裂症发病机制中起重要作用。
方法速览
- 动物模型：用CRISPR/Cas9系统删除Akap11基因第2到第6外显子，构建Akap11敲除小鼠模型。
- 行为学测试：开展开放场、明暗箱、高架十字迷宫等多项测试评估小鼠行为。
- 神经元稀疏标记：用高亮度稀疏标记病毒NCSP - YFP标记海马区CA1锥体神经元，分析树突棘。
- 电子显微镜：分析海马区CA1区域突触超微结构。
- 免疫沉淀质谱：通过IP - MS鉴定Akap11相互作用蛋白并做功能富集分析。
主要发现
- Akap11缺失导致焦虑样行为和感觉运动门控受损：Akap11缺失小鼠前脉冲抑制受损，有焦虑样行为。开放场测试中活动距离、中心区域停留时间等减少；明暗箱测试中明亮区域停留时间和进入次数减少；高架十字迷宫测试中开放臂活动距离等减少。
- Akap11缺失导致海马区树突棘密度异常：Akap11缺失小鼠海马区CA1锥体神经元总树突棘密度降低，细长树突棘密度减少。电子显微镜显示典型突触密度、突触囊泡密度和突触后致密区长度均减少。
- Akap11相互作用蛋白富集于mRNA处理、轴突导向和PKA通路：IP - MS鉴定出222个高可信度Akap11相互作用蛋白，功能分析显示Akap11可能参与多个生物学过程。
总结展望
本研究首次系统评估Akap11缺失对小鼠行为和突触结构的影响，揭示其在精神分裂症发病机制中的潜在作用。不过研究存在局限性，仅用雄性小鼠，且不能确定树突棘和突触生成异常是否为行为异常主要原因。未来研究需涵盖两性，采用激素调节模型验证性别差异。