Empagliflozin enhances metabolic efficiency and improves left ventricular hypertrophy in a hypertrophic cardiomyopathy mouse model.
研究背景
肥厚型心肌病（HCM）是由多肌节基因突变引发的遗传性心脏病，有左心室肥厚、舒张功能障碍和代谢效率低等特征。本研究聚焦钠 - 葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）恩格列净（EMPA）对携带肌球蛋白 R403Q 突变小鼠模型病理特征的改善潜力。
方法速览
采用携带 R403Q 突变的雄性小鼠，分野生型对照组（WT - CD）、R403Q 对照组（R403Q - CD）和 R403Q 恩格列净治疗组（R403Q - EMPA）。实验持续 16 周，用多核磁共振光谱（31P, 13C, 和 23Na MRS）、超声心动图、转录组学、蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析代谢、结构和功能变化。
主要发现
- 促进糖酵解与葡萄糖氧化耦合：恩格列净促进二者耦合，减少细胞内钠水平升高，使左心室肥厚和心肌纤维化显著减少。
- 改善线粒体 ATP 合成：增强线粒体 ATP 合成，提高脂肪酸氧化和支链氨基酸分解代谢，提升心肌细胞能量生成效率。
- 改善左心室舒张功能和收缩储备：增加 E/A 比值和 Em，降低左心室舒张末期压力（EDP）。
- 抑制 mTOR 信号通路：显著抑制 mTOR 信号通路激活，减少 p - mTOR 和 p - S6 表达，降低心肌中支链氨基酸（BCAA）浓度。
- 降低心肌细胞内钠离子浓度：降低 [Na+]i，有助于改善钙处理和舒张功能，减少细胞内酸化和氧化应激。
- 改善代谢重编程：促进脂肪酸氧化和支链氨基酸分解代谢，逆转 HCM 中心肌细胞代谢重编程，改善能量代谢，减少代谢副产物积累。
总结展望
本研究首次证实恩格列净可通过促进糖酵解与葡萄糖氧化耦合改善 HCM 代谢异常，结合多组学分析揭示其治疗机制，为 SGLT2i 在 HCM 中的应用提供理论基础。不过，研究未评估心律失常和猝死风险，仅用雄性小鼠，mTOR 通路在恩格列净治疗中的确切作用也需进一步研究。