Porustobart (HBM4003) plus Toripalimab as Second-Line Therapy in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Multicenter, Open-Label, Phase I Study.
研究背景
晚期肝细胞癌（HCC）治疗选择有限，尤其一线治疗失败后。抗PD - 1/PD - L1和抗CTLA - 4免疫疗法联合有疗效，但有免疫相关不良事件风险。Porustobart是新型抗CTLA - 4单克隆抗体，能有效耗竭肿瘤内调节性T细胞（Tregs）。本研究评估其与Toripalimab联合用于晚期HCC患者二线治疗的效果和安全性。
方法速览
这是多中心、开放标签的I期临床试验，分两个队列。队列1是未接受过抗PD - 1/PD - L1治疗但接受过一线抗VEGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者；队列2是既往接受过一线抗PD - 1/PD - L1和抗VEGF/VEGFR治疗的患者。患者每21天接受一次Porustobart（0.45 mg/kg）和Toripalimab（240 mg）联合治疗。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性和生物标志物探索。
主要发现
- 高ORR和DCR：26名可评估疗效患者中，总体ORR为23.1%，DCR为65.4%。队列1 ORR为40.0%，DCR为73.3%；队列2 ORR为0，DCR为54.5%。
- 显著肿瘤缩小和持久缓解：获客观缓解患者均为部分缓解，最大肿瘤缩小超50%，缓解持续时间1.5至>15.0个月。
- PFS和OS改善：26名患者中位PFS为4.2个月。队列1中位PFS为5.7个月，队列2为3.8个月。1年PFS率队列1为37%，队列2为10%。中位OS未达到，1年OS率队列1为100%，队列2为40%。
- 安全性良好：27名患者（96.4%）报告治疗相关不良事件，13名（46.5%）经历≥3级事件。常见事件有贫血、血小板减少等。约三分之一患者治疗期间肝功能异常，但无肝性脑病或门静脉高压出血。
- 免疫生物标志物探索：响应者外周血Tregs水平在治疗第1周期第15天显著下降，CD4 + Ki67 + 和CD8 + Ki67 + T细胞水平在C1D8时显著增加，治疗后24小时内血浆IFN - γ浓度显著增加。
- 肿瘤微环境免疫标志物：响应者基线时肿瘤内Tregs和CD4 + T细胞浸润水平较高。PD - L1表达对PFS无显著影响。TIM - 3 + 和LAG - 3 + 细胞在响应者中比例较高，TIM - 3 +/CD8 + 比值在既往接受过抗PD - 1/PD - L1治疗的PD患者中显著增加。
总结展望
Porustobart与Toripalimab联合治疗在未接受过抗PD - 1/PD - L1治疗的晚期HCC患者中表现较好，有较高ORR和DCR，能显著延长PFS和OS，安全性良好。外周血Tregs水平下降和增殖性T细胞增加，以及肿瘤微环境中Tregs和增殖性T细胞水平，可能是预测治疗反应的生物标志物。不过研究样本量小、仅针对中国患者，需大规模多中心研究验证。