Targeting high - risk multiple myeloma genotypes with optimized anti - CD70 CAR T cells.
研究背景
多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性肿瘤，尚无根治方法。针对BCMA的CAR - T细胞疗法虽有成效，但高危患者仍易复发，急需新疗法。本文旨在验证CD70为高危MM新型免疫治疗靶点，并开发优化的抗CD70 CAR - T细胞疗法。
方法速览
- 转录组学和蛋白质组学分析：用CoMMpass数据库RNA - seq和表面蛋白质组学数据，评估CD70在MM中的表达。
- CAR - T细胞设计和生产：设计测试多种基于CD27和scFv的CAR - T细胞，包括双靶向CAR - T细胞。
- 体外和体内实验：通过细胞毒性实验、流式细胞术和小鼠模型实验，评估CAR - T细胞性能和治疗效果。
主要发现
- CD70在高危MM中上调：分析CoMMpass数据库50名患者配对肿瘤RNA - seq数据，发现CD70在复发MM浆细胞中显著上调，表面蛋白质组学分析也证实其在多个MM细胞系和原代患者样本中表达。CD70在高危MM亚型中特异性上调。
- 结构优化的CD27基CAR - T细胞更优：设计测试多种CD27基和scFv基CAR - T细胞，CD27基CAR - T细胞体内扩增能力比scFv基提高80倍以上。
- 双靶向CAR - T细胞避免抗原逃逸：开发同时针对CD70和BCMA的双靶向CAR - T细胞，体内实验显示其在消除仅表达CD70或BCMA的肿瘤细胞方面有优越肿瘤控制效果。
- CD70表达的转录调控机制：机器学习模型预测验证，TFAP2A、LEF1和ATF3是CD70表达正向调节因子，PAX5是负向调节因子，敲除TFAP2A可降低CD70表达，但程度较小。
总结展望
本研究首次系统验证CD70在高危MM中的表达和治疗潜力，开发结构优化的CD27基CAR - T细胞，提出双靶向CAR - T细胞策略。不过，CD70并非在所有高危MM亚型中上调，表达水平可能低于BCMA，且在正常激活淋巴细胞上短暂表达，安全性需进一步评估。