医疗科研新发现 | 菁易科研解读人乳头瘤病毒整合与口咽癌基因融合

Human Papillomavirus Integration Induces Oncogenic Host Gene Fusions in Oropharyngeal Cancers.

研究背景

人类乳头瘤病毒（HPV）感染致口咽癌发病率上升。HPV致癌蛋白E6和E7降解宿主肿瘤抑制蛋白启动致癌，但还需额外遗传事件。HPV基因组整合对癌症发展的影响尚不明确。本研究探讨HPV整合诱导宿主基因融合及在癌症发展中的作用。

方法速览

1. 用Illumina、PacBio和Oxford Nanopore平台进行全基因组和长读长RNA测序，解析HPV整合位点附近基因组重排和融合基因。
2. 通过分子条形码和进化建模，解析基因组重排形成过程。
3. 构建表达F3T3融合基因和HPV16 E6/E7的细胞系，在小鼠模型测试致瘤性。
4. 用CHX追踪和免疫沉淀实验，评估F3T3对E6和E7蛋白稳定性和泛素化的影响。
5. 用RNA测序和基因集富集分析，评估F3T3与E6/E7共同表达对基因表达的影响。

主要发现

1. 生成FGFR3 - TACC3融合基因：HPV整合宿主基因组导致FGFR3和TACC3基因融合，在多个肿瘤样本检测到，HPV病毒串联体不稳定插入是重要起始事件。
2. 引发肿瘤生长：F3T3融合基因与HPV16 E6/E7共同表达可使细胞生长速率增加、转化表型增强，能在小鼠中诱导肿瘤形成。
3. 改变转录后调控：F3T3表达增加E6和E7蛋白丰度，延长其半衰期，减少泛素化和蛋白酶体降解。
4. 诱导独特转录程序：F3T3与HPV16 E6/E7共同表达诱导独特转录程序，包括TNF - α信号通路上调、干扰素响应途径抑制、上皮间质转化相关基因集富集。
5. 其他基因融合：还发现EIF4G1 - PSMD2和BCL7A - CFAP251等由HPV整合引起的基因融合。

总结展望

本研究首次揭示HPV整合与特定基因融合关系，通过多种模型验证机制，深入探讨F3T3对E6/E7稳定性调控机制。但样本数量有限，HPV整合机制复杂，部分基因融合致瘤性未在体内模型验证，需更多研究。