FXR protects against neonatal sepsis by enhancing the immunosuppressive function of MDSCs.
研究背景
新生儿败血症是严重的全身感染反应，是全球新生儿死亡主因之一。髓系来源抑制细胞（MDSCs）有抗炎作用，但其功能调节机制不明。本研究探讨胆酸受体法尼醇X受体（FXR）在新生儿MDSCs功能中的作用。
方法速览
采用LPS诱导的败血症模型和金黄色葡萄球菌感染模型，从骨髓和脾脏分离单核细胞，用GM - CSF和FXR激动剂或拮抗剂处理。通过流式细胞术检测MDSCs比例和功能，RNA测序分析转录组变化，免疫荧光检测FXR表达，进行过继转移实验评估MDSCs对败血症的影响。
主要发现
- FXR缺陷增加败血症易感性：FXR激动剂奥贝胆酸（OCA）提高野生型新生小鼠存活率，降低肝脏促炎基因表达；FXR敲除小鼠存活率降低，OCA治疗无效。
- FXR缺陷损害MDSCs功能：FXR缺陷小鼠脾脏髓系细胞比例降低，其MDSCs抑制T细胞增殖能力减弱，免疫抑制相关介质表达减少。
- FXR通过HIF - 1α信号通路调节MDSCs功能：RNA测序显示Fxr−/−小鼠PMN - MDSCs效应分子转录水平降低，HIF - 1信号通路受损，FXR直接结合并上调Hif1α表达。
- MDSCs介导FXR保护作用：将WT小鼠MDSCs过继转移到Fxr−/−小鼠，改善败血症表型；条件性敲除FXR小鼠MDSCs功能受损，过继转移WT MDSCs可挽救表型。
- 临床相关性：新生儿败血症患者外周血PMN - MDSCs比例和功能降低，FXR和HIF - 1α表达减少，FXR表达与炎症标志物负相关，OCA可恢复PMN - MDSCs功能。
总结展望
本研究首次揭示FXR通过HIF - 1α信号通路增强MDSCs功能，保护新生儿免受败血症影响，为治疗提供新靶点。但研究基于小鼠模型，需人类临床试验验证FXR激动剂效果，FXR在其他免疫细胞中的作用也待探索。