医疗科研新发现 | 菁易科研解读靶向放疗对脑组织DNA甲基化及炎症的影响

Disruption of DNA methylation underpins the neuroinflammation induced by targeted CNS radiotherapy.

研究背景

靶向放射治疗（RT）提升了癌症患者生存率，但对周围非肿瘤组织长期副作用机制不明。RT可诱导肿瘤组织表观遗传变化，其是否影响周围非肿瘤脑组织及放疗副作用尚不清楚。本研究分析接受靶向RT患者的脑组织样本，结合空间转录组学和DNA甲基化分析，探讨RT对脑组织DNA甲基化模式的影响及与神经炎症的关系。

方法速览

1. 样本选取：选14例接受靶向RT患者脑组织样本（9例脑转移瘤，5例其他疾病），12例未接受RT的脑转移瘤患者周围脑组织样本作对照。
2. 测序分析：用微解剖技术获取周围脑组织样本，进行DNA甲基化和RNA测序。
3. 空间转录组学：用Visium平台分析，识别照射后脑组织微环境变化。
4. 脑类器官模型：建立模型模拟RT早期反应，通过DNA甲基化和基因表达分析验证患者样本发现。
5. 受体 - 配体分析：用CellPhoneDB v5分析R - L对表达，探讨细胞间信号传递机制。

主要发现

1. DNA甲基化影响基因表达：接受RT的脑组织样本DNA甲基化模式显著变化，多为低甲基化，尤其在启动子、外显子和5’UTR区域，影响神经元和胶质细胞基因表达。
2. 神经元微环境炎症反应：照射后神经元微环境中，TAC1和PENK等神经肽表达显著增加，驱动神经炎症早期反应。
3. 胶质细胞微环境变化：胶质细胞微环境中，炎症、血管和细胞外基质显著改变，胶原蛋白基因和TNC上调。
4. 细胞间信号传递：照射后神经元和胶质细胞间有显著信号传递，涉及炎症和神经肽信号，还有GABA能信号传递和轴突/神经元可塑性相关信号。
5. 脑类器官模型变化：照射后的脑类器官模型有类似DNA甲基化变化，程度较温和，神经元有炎症表型，DNA甲基化机器关键成分表达改变。
6. 早期转录组变化：照射后模型中神经元和胶质细胞早期转录组变化与患者样本部分重叠，支持神经元损伤促炎因子激活胶质细胞观点。

总结展望

本研究首次系统研究人类脑组织中RT诱导的DNA甲基化变化，结合多组学分析，为理解RT诱导的神经炎症提供新视角。但存在样本异质性、时间点限制和脑类器官模型局限性问题，结果普遍性待进一步验证。