Overcoming B - ALL Resistance to Targeted and Immune Therapies by Rational Combination Strategies.
研究背景
虽靶向和免疫治疗提升了B细胞急性淋巴细胞白血病（B - ALL）生存率，但复发和难治病例仍是难题，超半数患者接受CD19靶向免疫治疗后复发，需合理组合策略克服耐药。
方法速览
研究通过多种靶向药物与免疫治疗、其他药物合理组合，探索克服耐药性的有效策略。
主要发现
- 靶向与免疫治疗组合：ABL1激酶抑制剂与asciminib组合在Ph + B - ALL中有协同效应，克服ABL1激酶域点突变耐药。
- 靶向替代信号通路：联合PI3K/mTOR或RAC抑制剂与TKI，可抑制补偿性生存通路，减少耐药。
- 靶向代谢途径：用PROTAC技术降解BRD4抑制MYC活性，与TKI联用有协同效应；抑制氧化磷酸化增强venetoclax活性。
- JAK抑制剂组合：同时抑制JAK/STAT、PI3K和BCR信号通路，避免Ph - like B - ALL耐药。
- Venetoclax组合：与MCL1或BCL - XL抑制剂联用增强效果，干扰糖酵解途径增强其活性。
- Blinatumomab组合：与TKI联用增强效果，多抗原靶向或三特异性抗体防止抗原逃逸。
- Inotuzumab ozogamicin组合：与PARP抑制剂联用利用合成致死效应，联合BTK抑制剂克服CD19 - 耐药细胞的BTK依赖性。
- 抗CD20治疗组合：用表观遗传修饰剂上调CD20表达增强效果，与venetoclax联合提高疗效。
- CAR - T细胞治疗组合：与BTK抑制剂联用增强T细胞扩增和持久性，用免疫检查点抑制剂提高疗效。
- 表观遗传修饰剂：BRD4降解剂和EZH2抑制剂可增强CAR - T细胞功能。
总结展望
B - ALL治疗正朝综合方法发展，新组合策略可提高缓解率、延长生存期、减少毒性，未来将优化治疗方案，减少对高强度化疗依赖，实现持久缓解和潜在治愈。