HPV16-Expressing Tumors Release Multiple IL1 Ligands to Orchestrate Systemic Immunosuppression Whose Disruption Enables Efficacy of a Therapeutic Vaccine.
研究背景
宫颈癌多由高危型HPV感染引发，HPV16最为常见。虽有疫苗可预防HPV16驱动的癌症，但治疗性疫苗临床效果不佳，或与肿瘤诱导的系统性免疫抑制（SIS）有关。SIS指肿瘤释放特定细胞因子影响免疫抑制性中性粒细胞生成和扩张，抑制抗肿瘤免疫反应。本研究旨在探究HPV16表达的肿瘤诱导SIS的机制及阻断细胞因子信号通路的治疗潜力。
方法速览
- 用K14HPV16/H2b转基因小鼠模型，该模型可表达HPV16早期区域致癌基因并发展为宫颈鳞状细胞癌。
- 对小鼠骨髓、脾脏、血液和宫颈肿瘤进行单细胞RNA测序。
- 通过蛋白质组学和细胞因子阵列分析鉴定血清中富集的可溶性因子。
- 使用CellChat算法评估不同器官间的细胞通讯。
- 注射抗IL1RAP抗体、抗CTLA - 4抗体和HPV16 E7长肽疫苗进行治疗试验。
- 分析TCGA数据库中的人类宫颈癌样本。
主要发现
- 系统性免疫抑制性中性粒细胞扩张：HPV16诱导的鳞状细胞癌使小鼠免疫抑制性中性粒细胞系统性扩张，其在骨髓、脾脏和血液中数量显著增加，能抑制CD8 T细胞增殖。这些中性粒细胞由肿瘤细胞表达IL - 1α、IL - 1β、IL - 33和IL - 36β诱导生成。
- IL - 1家族成员作用：多组学分析和细胞通讯模型确定IL - 1α、IL - 1β、IL - 33和IL - 36β在SIS中起关键作用，它们与中性粒细胞受体结合诱导免疫抑制性中性粒细胞生成和扩张。IL - 1α单独使用可显著诱导中性粒细胞扩张，IL - 33和IL - 36β加入可增强效应，还能诱导G - CSF产生加剧SIS。
- 抗IL1RAP治疗效果：使用抗IL1RAP抗体治疗可减少脾脏中免疫抑制性中性粒细胞数量，降低中性粒细胞与淋巴细胞比例，缓解SIS，还能重新编程中性粒细胞，增强抗肿瘤免疫反应。
- 联合治疗效果：抗IL1RAP抗体与HPV16 E7长肽疫苗联合使用可改善疫苗疗效，控制肿瘤生长，延长小鼠生存期；与抗CTLA - 4抗体联合使用可增强抗肿瘤免疫反应，提高疫苗疗效。
- 人类宫颈癌中的SIS：人类宫颈癌中IL - 1α、IL - 33和IL - 36β血清浓度与肿瘤分期和中性粒细胞浸润程度正相关，SIS基因特征与较差生存率相关。
总结展望
本研究首次揭示HPV16表达的肿瘤通过释放IL - 1家族成员诱导SIS的机制，提出抗IL1RAP抗体与治疗性疫苗联合的治疗策略，验证了SIS机制在人类中的相关性。但研究存在局限性，如小鼠模型与人类疾病有差异，需临床试验验证抗IL1RAP抗体疗效和安全性，还需探讨其对其他表达IL1RAP细胞类型的影响。