Dual aVß8 Integrin and PD-1 Blockade Overcomes TGFβ-Mediated B-Cell Suppression to Enhance Anti-Tumor Immunity.
研究背景
胶质母细胞瘤（GBM）属免疫冷肿瘤，淋巴细胞浸润少、髓系细胞多。肿瘤微环境免疫抑制，B细胞功能受TGFβ信号通路抑制，逆转其抑制以提高免疫检查点阻断疗法效果成关键问题。
方法速览
- 用空间转录组学和多色免疫荧光分析GBM中B细胞微环境及与其他细胞相互作用。
- 生成Tgfb1和Tgfbr2在髓系细胞和B细胞中的条件性敲除小鼠模型。
- 用αVβ8整合素阻断抗体和PD-1抗体进行免疫检查点阻断治疗。
- 用流式细胞术和Western Blot检测B细胞和T细胞表型及功能指标。
主要发现
- TGFβ信号通路作用：髓系细胞是TGFβ信号主要来源，与B细胞空间邻近，TGFβ - 1经受体介导抑制B细胞增殖、分化，激活信号通路使B细胞表达ITIM相关磷酸酶，抑制其功能。
- 双重阻断效果：双重αVβ8整合素和PD - 1阻断治疗提高小鼠生存率，约60%小鼠肿瘤完全清除；增加肿瘤内B细胞数量和增殖，恢复其功能；增强CD8⁺ T细胞增殖和细胞毒性，促进CD4⁺ T细胞向IL - 17⁺ IFNγ⁻ Th17表型转变；长期存活小鼠中，有完整B细胞区室的能产生记忆反应防肿瘤再植。
- B细胞关键作用：B细胞敲除小鼠治疗后仅轻微生存益处，无肿瘤清除；RagKO小鼠治疗后无生存益处，表明B细胞关键，T细胞和先天免疫细胞也有作用。
- 促进浆细胞分化：体外，TGFβ - 1抑制B细胞向浆细胞分化及IgG产生，TGFβ受体抑制剂可逆转；体内，双重治疗增加肿瘤内B细胞向浆细胞分化，是局部反应。
总结与展望
本研究首次揭示TGFβ信号通路致GBM中B细胞功能抑制，提出双重阻断治疗策略，明确B细胞在抗肿瘤免疫中的关键作用。但研究基于小鼠模型，人类临床应用需验证，且其他免疫抑制机制和个体差异影响待探索。