医疗科研新发现 | 菁易科研解读核受体Dax1与动脉粥样硬化的关联

Nuclear receptor Dax1 promotes atherosclerosis by lipid transport inhibition and autophagy suppression in macrophages.

研究背景

动脉粥样硬化是慢性炎症性血管病，与脂质代谢紊乱相关。巨噬细胞在其过程中作用关键，核受体（NRs）功能多样。Dax1是孤儿核受体，但其对动脉粥样硬化的影响不明。本研究旨在探讨Dax1作用及针对性预防方法。

方法速览

1. RNA - seq分析动脉粥样硬化和非动脉粥样硬化动脉样本核受体表达谱。
2. 建立AAV8 - PCSK9诱导的动脉粥样硬化小鼠模型和ApoE−/−小鼠模型。
3. 免疫荧光分析确定Dax1在斑块巨噬细胞中的定位。
4. Western blot和RT - qPCR验证Dax1敲除对相关蛋白表达的影响。
5. 分子对接和质谱分析确定Dax1与TFEB的相互作用及对自噬相关基因的影响。
6. 用2′-deoxycytidine处理评估其对Dax1水平、自噬和脂质积累的影响。

主要发现

1. Dax1表达增加：Dax1 mRNA在动脉粥样硬化动脉中，尤其在斑块巨噬细胞里显著升高。CAD患者PBMCs中Dax1蛋白水平高于健康对照，且与病情严重程度相关。
2. 敲除减轻病情：巨噬细胞特异性Dax1敲除减少斑块形成，降低斑块面积，增加胶原含量，减少坏死核心大小和巨噬细胞浸润，在两种小鼠模型中均得到验证。
3. 抑制运输和自噬：Dax1与LXRα相互作用抑制脂质运输，与TFEB结合抑制自噬，导致脂质积累和炎症增加，促进动脉粥样硬化。
4. 药物减轻病情：2′-deoxycytidine浓度依赖性降低Dax1水平，增强自噬，减少脂质积累，抑制动脉粥样硬化发展。在ApoE−/−小鼠模型中，治疗效果显著，还能减少炎症因子TNF - α水平。

总结展望

本研究首次揭示Dax1促动脉粥样硬化的作用，发现2′-deoxycytidine作为Dax1抑制剂的潜力。但Dax1在其他细胞类型中的作用、2′-deoxycytidine的具体机制及临床应用可行性仍需进一步研究。