Izalontamab (SI-B001), a Novel EGFRxHER3 Bispecific Antibody in Patients with Locally Advanced or Metastatic Epithelial Tumor: Results from First-in-Human Phase I/Ib Study.
研究背景
EGFR和HER3是ErbB家族受体酪氨酸激酶，对肿瘤发生发展至关重要。HER3过表达与实体瘤不良预后相关，且放大与治疗耐药有关。Izalontamab（SI - B001）是新型EGFR×HER3双特异性抗体，有望成为治疗实体瘤新策略。
方法速览
这是多中心、开放标签的I期临床试验，分剂量递增和剂量扩展两阶段。剂量递增用加速滴定和“3 + 3”设计，范围0.4 - 28.0 mg/kg；剂量扩展评估6.0 - 21.0 mg/kg五个剂量水平。Izalontamab静脉注射，每周（QW）或每两周（Q2W）给药，周期四周。主要评估安全性和最大耐受剂量（MTD），次要目标包括初步疗效、药代动力学和免疫原性评估。
主要发现
- 安全性可管理：60名患者接受治疗，92%报告治疗相关不良事件（TRAEs），多为轻度至中度。常见TRAEs有皮疹（42%）、甲沟炎（25%）和输液相关反应（23%）。仅15%患者出现3级或以上TRAEs，无药物相关死亡。
- 非线性药代动力学行为：低剂量（0.4 - 3 mg/kg）清除率快，6 mg/kg及以上剂量清除率稳定，接近剂量独立值（0.02 - 0.03 L/hr），达靶点饱和。6 mg/kg及以上剂量半衰期约4 - 5天，支持每周给药。
- 初步抗肿瘤活性：57名可评估患者中，确认客观缓解率（ORR）为4%（2/57），疾病控制率（DCR）为37%（21/57），中位无进展生存期（PFS）为1.9个月。两名患者分别在非小细胞肺癌（NSCLC）和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中部分缓解。18名患者病情稳定，含17名NSCLC患者和1名结直肠癌患者。
- EGFR和HER3表达水平与疗效关系：22名患者提供基线肿瘤组织样本。病情稳定患者中，HER3和EGFR平均H - score分别为0和33.4；病情进展患者中，分别为260和195.2。无论表达水平如何，患者均有响应，表明其可能不是预测疗效可靠生物标志物。
总结展望
Izalontamab作为新型EGFR×HER3双特异性抗体，在晚期或转移性上皮肿瘤中有初步疗效，安全性可管理，为进一步研究提供支持，也为双特异性抗体药物偶联物（ADC）BL - B01D1开发提供数据。但研究是初步评估，缺乏随机对照设计，患者数量少、肿瘤类型多，结果代表性有限，需二期和三期试验验证，生物标志物分析样本量小，需进一步探索。