医疗科研新进展 | 菁易科研解读：子宫内治疗脊髓性肌萎缩症的潜力与挑战

In utero therapy for spinal muscular atrophy: closer to clinical translation.

研究背景

脊髓性肌萎缩症（SMA）是常染色体隐性神经肌肉病，影响α运动神经元，严重程度与SMN2基因拷贝数负相关。现有疾病修饰疗法对严重SMA患者效果有限，宫内治疗被视为潜在方法。

方法速览

使用SMA小鼠模型，通过宫内注射自互补AAV9 - SMN1载体评估治疗效果，比较不同注射途径及AAV载体类型，还探讨母亲口服给药可行性。

主要发现

1. 显著改善生存率：未治疗小鼠中位生存期12天，宫内治疗后延长至105天。
2. 恢复肌肉萎缩：治疗使小鼠肌肉萎缩恢复，改善肌肉发育和功能。
3. 增加运动神经元数量：治疗小鼠脊髓切片中运动神经元数量显著增加，保护神经元防止丢失。
4. 确定最佳途径：脑室注射（ICV）scAAV9 - SMN1载体是最优治疗途径，提高生存率，改善神经元发育和功能。
5. 证明给药可行性：初步显示母亲口服Risdiplam可通过胎盘传递给胎儿，提高胎儿SMN蛋白水平。

研究局限

1. 治疗后小鼠CNS样本中有超生理水平SMN蛋白，需评估长期神经毒性。
2. 宫内治疗存活率低，可能与AAV载体炎症反应有关。
3. 治疗后小鼠中位生存期仍低于野生型，未完全治愈SMA。
4. 小鼠模型与人类SMA有差异，需在大型动物模型验证。

总结展望

本研究首次证明宫内治疗在SMA小鼠模型中的有效性，确定最佳治疗途径，探索新给药途径。但仍需解决潜在神经毒性、提高存活率等问题，为临床转化提供参考。