Oligogenic structure of amyotrophic lateral sclerosis has genetic testing, counselling and therapeutic implications.
研究背景
肌萎缩侧索硬化症（ALS）的寡基因风险模型证据有限，虽有案例表明多罕见变异可能增加风险，但缺大规模病例对照统计证据。本研究旨在评估寡基因事件在ALS风险及临床进程中的作用。
方法速览
研究利用Project MinE基因组测序数据集，含6711名ALS患者和2391名对照个体。经全基因组测序识别已知ALS基因的罕见变异，用多种回归模型分析其与疾病风险和临床结局关系，还考虑了协变量。
主要发现
- 多罕见变异增风险：在队列中，寡基因携带者患ALS风险显著高于单基因携带者，即便考虑特定重复扩展结果仍成立。
- 单基因与发病年龄相关：单基因携带者ALS发病年龄显著低于非携带者，但寡基因携带者与发病年龄关联不显著。
- 寡基因对生存期无显著影响：寡基因携带者生存期与非携带者无显著差异，而单个C9orf72重复扩展个体生存期显著缩短。
- 涉及的基因：发现队列中，ALS患者携带寡基因事件频率高的基因有NEK1、ANXA11等，部分基因仅在患者中观察到寡基因事件。
- 事件复杂性：许多寡基因事件变异临床意义不确定，可能包括驱动和修饰变异。
总结展望
本研究首次大规模评估寡基因事件在ALS风险中的作用，支持约6%患者中寡基因事件显著增风险。强调遗传咨询和检测用全面基因面板的重要性。不过，无法单独评估致病性变异的寡基因事件，具体生物学机制待探索，研究仍为理解ALS遗传复杂性和指导临床实践提供依据。