Phase 1 Evaluation of VH4524184, a Third‑Generation Integrase Strand Transfer Inhibitor With an Enhanced Resistance Profile.
研究背景
整合酶链转移抑制剂（INSTIs）在HIV‑1治疗中已发挥超15年重要作用。VH4524184（VH‑184）作为第三代INSTI，有长效潜力，正处开发阶段，研究旨在评估其在健康成人中的安全性、耐受性和药代动力学特性。
方法速览
这是双盲、随机、安慰剂对照、首次人体（FTIH）的I期试验。分单次递增剂量（10‑460 mg）、多次递增剂量（160‑480 mg）和食物影响（100 mg禁食/高脂餐条件）三部分。用标准非房室分析方法计算药代动力学参数，评估不良事件频率和严重程度、肝功能指标变化等。
主要发现
- 安全性和耐受性良好：84名参与者完成试验，大多数不良事件为轻度且与药物无关，无严重不良事件或因不良事件停药，肝功能指标轻微升高与药物无关。
- 剂量比例增加暴露量：单次剂量10至300 mg时，血浆浓度呈剂量比例增加，460 mg单次或480 mg多次剂量后不再增加，半衰期约24小时，重复给药160 mg和480 mg时，暴露量累积1.3至1.9倍。
- 对CYP3A底物影响小：用咪达唑仑评估，VH‑184对其药代动力学参数影响小，几何平均比值范围0.8至1.2。
- 食物有中等正向影响：禁食和高脂餐条件下，单次口服100 mg片剂药代动力学参数增加1.5至1.8倍。
- 体外耐药性增强：对第二代INSTI耐药HIV‑1假病毒有增强抗病毒活性，对多种突变病毒效力与或高于多替拉韦和卡博特韦。
总结展望
VH‑184有增强耐药性谱型、长效潜力和良好安全性。但研究样本量小、时间短、女性参与者少，长期安全性和耐受性需进一步评估。