医疗科研新发现 | 菁易科研解读：靶向MXD1增强胰腺癌对曲美替尼敏感性

Targeting MXD1 sensitises pancreatic cancer to trametinib.

研究背景

胰腺导管腺癌（PDAC）对曲美替尼治疗耐药限制其临床应用，且耐药分子机制不明。本研究旨在揭示耐药机制，识别可药物靶点，提高治疗效果。

方法速览

1. 用免疫缺陷NOG小鼠建PDAC PDX模型，分离原代细胞系做功能实验。
2. 用单细胞RNA测序比较耐药和未耐药PDX模型转录组差异。
3. 用染色质可及性测序分析染色质可及性变化。
4. 用CUT & Tag测序检测MXD1和MLL1结合及H3K4me3修饰变化。
5. 做RNA稳定性分析评估MXD1 RNA稳定性。
6. 进行体内外实验验证MXD1在耐药性中的作用。

主要发现

1. 病毒模拟反应异常激活：耐药PDX模型中有异常激活病毒模拟反应的癌细胞亚群，比例增加，与耐药有关。
2. MXD1促进TE转录：曲美替尼治疗诱导MXD1表达，其作为MLL1共因子，增加TE位点H3K4三甲基化，促进TE转录，激活病毒模拟反应和致癌干扰素刺激基因。
3. 病毒模拟反应致耐药：TE产生的dsRNA激活病毒模拟反应，使PDAC细胞耐药。敲低相关蛋白或阻断IFNAR可恢复敏感性。
4. MXD1增加H3K4me3修饰：MXD1招募MLL1到TE位点，增加H3K4三甲基化，促进TE转录和耐药。敲低MXD1减少TE表达和耐药性。
5. MXD1 RNA稳定化：耐药细胞中MXD1 RNA稳定性因IGF2BP2过表达而增加，致MXD1蛋白水平升高。

总结展望

抑制MXD1表达可恢复PDAC细胞对曲美替尼敏感性，小鼠模型中联合用药几乎完全抑制耐药PDAC生长。MXD1是克服耐药性潜在靶点。不过，病毒模拟反应具体机制和下游效应待研究，还需临床试验验证效果，也需探索其他潜在耐药机制。