Synapsin III promotes neuronal‑like transdifferentiation of glioblastoma stem cells by disrupting JAG1‑Notch1 interaction.
研究背景
胶质母细胞瘤（GBM）是侵袭性脑癌，由胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）驱动。靶向GSCs终末分化是治疗GBM的有希望策略。本研究旨在阐明SYN3在驱动GSCs向神经元样细胞转分化中的作用及其对肿瘤抑制途径的影响。
方法速览
- 细胞增殖实验评估SYN3、SYN1和SYN2对GSCs增殖的影响。
- 免疫细胞化学检测SYN3过表达后GSCs的Ki67表达。
- Western blot和RT‑qPCR分析SYN3过表达对GSCs中相关基因和蛋白表达的影响。
- 共免疫沉淀（Co‑IP）和微尺度热泳（MST）验证NRG3与JAG1的相互作用及其对Notch信号通路的影响。
- 体内实验通过颅内正位注射AAV介导的SYN3过表达，评估其在小鼠模型中的治疗潜力。
主要发现
- SYN3是唯一有抗肿瘤活性的synapsin家族成员：SYN3高表达与GBM患者生存率显著提高相关，而SYN1和SYN2高表达无此优势。且SYN3在GBM中表达低于其他胶质瘤亚型和正常组织。
- SYN3促进GSCs向神经元样细胞转分化：SYN3过表达抑制GSCs增殖和自我更新，促进神经元标志物MAP2和NeuN表达，GSCs形成类似神经母细胞结构。
- SYN3通过增强NRG3表达抑制Notch信号通路：SYN3增加NRG3表达，NRG3竞争性结合JAG1的EGF‑like域，抑制JAG1‑Notch1信号通路激活。Western blot显示，SYN3过表达降低NICD和Hes1表达，增加MAP2、NeuN和NRG3表达。
- AAV介导的SYN3过表达显著抑制GBM进展：在小鼠模型中，SYN3过表达抑制GBM生长，延长中位生存期。肿瘤中神经元标志物表达增加，干细胞和增殖标志物表达减少。
总结展望
本研究首次证明SYN3在GBM中有抗肿瘤作用，发现NRG3与JAG1新型相互作用。但存在未比较NRG3对ErbB4影响、临床验证不足、未探索正常神经发育中作用等局限，其临床应用效果仍需进一步验证。