Synergistic Effects of Transarterial Chemoembolization and Lenvatinib on HIF‑1α Ubiquitination and Prognosis Improvement in Hepatocellular Carcinoma.
研究背景
肝细胞癌（HCC）是常见癌症，约70%病例晚期才被诊断，预后差。TACE可诱导肿瘤缺氧并给药增强疗效。此前多中心随机对照试验显示TACE与lenvatinib联合能提高HCC患者生存率，本研究旨在验证其在真实临床环境的有效性并探讨分子机制。
方法速览
采用回顾性队列分析，199名HCC患者分为单药治疗组（n = 137）和联合治疗组（n = 62）。用Huh‑7细胞在常氧和缺氧条件下进行体外实验，包括细胞活力测定、Western blot等。
主要发现
- 联合治疗显著提高生存率：倾向评分匹配分析显示，联合治疗组总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著优于单药治疗组。联合治疗组OS的调整风险比（aHR）为0.38，PFS的aHR为0.41，均P<0.001。
- Lenvatinib在缺氧条件下促进HIF‑1α降解：体外实验中，Huh‑7细胞在缺氧下暴露于lenvatinib后，HIF‑1α蛋白水平降低，mRNA水平未受影响，且促进了其MDM2介导的泛素化和降解，细胞存活率下降。
- Lenvatinib通过激活MDM2依赖的泛素化途径降解HIF‑1α：缺氧下，lenvatinib处理后Huh‑7细胞HIF‑1α泛素化水平增加，抑制泛素‑蛋白酶体途径可逆转其降解，且lenvatinib通过抑制MDM2磷酸化促进HIF‑1α降解。
- Lenvatinib对lenvatinib耐药细胞的影响有限：在耐药的Huh‑7‑LR细胞中，lenvatinib处理后HIF‑1α和pMDM2水平下降不明显，缺氧未增加其敏感性，激活WNT/β‑catenin信号通路可能是克服耐药性的策略。
总结展望
本研究首次在真实世界验证了TACE与lenvatinib联合治疗HCC的有效性，揭示了lenvatinib降解HIF‑1α的机制。但研究为单中心回顾性队列分析，有选择偏倚可能，且对耐药细胞效果有限，需进一步研究克服耐药性方法。