New mechanisms highlight the complex relationship of Apolipoprotein E and tau pathogenesis.
研究背景
阿尔茨海默病（AD）研究聚焦载脂蛋白E（APOE）常见变异体E2、E3和E4作用。最初认为E4有毒、E2有保护作用，主要通过影响淀粉样蛋白β（Aβ）病理。近年发现罕见单点突变，如Christchurch变异体APOE3ch（R136S），携带该变异的AD患者对Aβ病理有抵抗，提示其可能通过影响tau病理发挥神经保护作用。
方法速览
研究团队运用多种互补模型和实验方法，包括腺相关病毒（AAV）介导的APOE3ch在PS19和5xFAD小鼠模型中表达、体外培养HMC3小胶质细胞和HEK293细胞，以及iPSC衍生的微胶质细胞模型。
主要发现
- 抑制tau病理：在PS19小鼠海马区表达APOE3ch，可减少磷酸化tau积累，改善认知功能，表明其通过直接结合tau发挥神经保护作用。
- 阻止tau纤维传播：在5xFAD小鼠中，APOE3ch能阻止预形成的tau纤维从蓝斑核向皮质区域传播，恢复记忆障碍。
- 增强Aβ吞噬：APOE3ch促进HMC3小胶质细胞对Aβ的吞噬，减少Aβ斑块形成。
- 减少C/EBPb表达：APOE3ch降低小鼠大脑中磷酸化和总C/EBPb水平，减弱其信号传导，可能进一步抑制AEP活性，减少tau裂解和神经毒性。
- 影响tau细胞内化：因R136S突变位于APOE结合肝素和肝素硫酸蛋白多糖（HSPGs）域内，推测APOE3ch通过改变HSPG结合，减少tau细胞内化。
- 减少Aβ斑块：在5xFAD小鼠模型中，APOE3ch表达显著减少Aβ斑块形成。
总结展望
本研究揭示了APOE3ch通过直接结合tau抑制其病理的新机制，强调其在减少Aβ斑块和改善认知功能中的作用，探讨了其调节C/EBPb信号传导减少AEP介导的tau裂解的机制，为AD治疗提供新靶点。不过，研究主要基于小鼠模型，其结果在人类中的适用性待验证，且未探讨星形胶质细胞中APOE3ch的作用，使用泛神经元启动子也可能影响对神经元特异性表达APOE3ch保护作用的评估。