Ammonia Suppresses the Antitumor Activity of Natural Killer Cells and T Cells by Decreasing Mature Perforin.
研究背景
肿瘤微环境中，氨气作为肿瘤细胞代谢副产物会积累，可能抑制自然杀伤（NK）细胞和T细胞的抗肿瘤活性。本研究旨在探讨氨气影响免疫细胞功能的机制，尤其是细胞毒性作用，以揭示其在肿瘤免疫逃逸中的潜在机制。
方法速览
研究运用多种方法，包括用多种肿瘤细胞系生成条件培养基评估对NK细胞和T细胞的影响，用流式细胞术检测细胞表面标志物等水平，通过自然细胞毒性等实验评估细胞毒性，用Western blot检测蛋白水平以及用活细胞成像观察细胞相互作用和杀伤过程。
主要发现
- 抑制细胞毒性：氨气在不同浓度下显著抑制NK细胞对K562细胞的自然细胞毒性，还抑制利妥昔单抗和达鲁单抗介导的NK细胞对Raji和Daudi细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。同时，氨气也抑制了CD19 CAR‑T细胞和PD‑L1 CAR‑T细胞的细胞毒性。
- 减少穿孔素水平：氨气处理后，NK细胞中总穿孔素水平显著下降，且特异性减少成熟穿孔素水平。这是因为氨气增加酸性区室的pH值，导致成熟穿孔素降解。
- 影响细胞功能：氨气不影响NK细胞的结合和脱颗粒能力，但因减少成熟穿孔素，使NK细胞无法有效执行细胞杀伤，延长与靶细胞接触时间，增加死亡受体介导的细胞毒性。此外，氨气还抑制NK细胞的连续杀伤能力。
总结展望
本研究首次揭示氨气在肿瘤微环境中通过减少成熟穿孔素水平，抑制NK细胞和CAR‑T细胞的细胞毒性，为理解肿瘤免疫逃逸提供新视角。不过，研究主要在体外进行，虽部分实验验证体内效应，但仍需临床研究确认氨气在人体中的作用机制，还需探讨其对其他免疫细胞的影响。