Lacc1-engineered extracellular vesicles reprogram mitochondrial metabolism to alleviate inflammation and cartilage degeneration in TMJ osteoarthritis.
研究背景
颞下颌关节骨关节炎（TMJOA）是一种以软骨退化、滑膜炎症和面部疼痛为特征的退行性疾病，严重影响患者生活质量。目前TMJOA中代谢失调的机制尚不明确，本研究旨在探索TMJOA软骨的代谢失衡，开发针对性的新治疗策略。
方法速览
本研究采用RNA测序分析正常与TMJOA软骨的基因表达差异；通过细胞转染开展Lacc1的敲低与过表达实验；采用超速离心法制备Lacc1工程化外泌体，并通过透射电镜、纳米颗粒追踪和蛋白印迹完成表征；分别通过体外细胞实验和手术诱导的TMJOA小鼠体内模型验证治疗效果。
主要发现
- TMJOA存在特征性代谢失衡
研究证实，TMJOA软骨中糖酵解与氧化磷酸化（OXPHOS）存在显著失衡，代谢整体向糖酵解偏移，该变化与炎症发生和软骨退化密切相关：转录组分析显示糖酵解相关基因显著上调，OXPHOS和TCA循环相关基因显著下调。
- Lacc1发挥抗炎和抑制糖酵解作用
Lacc1是调控炎症和代谢稳态的调节因子，本研究发现其在TMJOA软骨中显著下调。细胞功能实验证实，Lacc1过表达可降低IL-1β诱导的多种炎症标志物表达，减少糖酵解相关基因表达，明确了其抗炎、抑制糖酵解的生物学功能。
- Lacc1工程化外泌体体外改善代谢紊乱
本研究构建的Lacc1过表达工程化外泌体（OE-EVs），在体外可显著减轻IL-1β诱导的炎症反应，抑制糖酵解相关酶表达，改善线粒体功能，减少乳酸和线粒体活性氧生成，恢复线粒体膜电位，成功实现软骨细胞的代谢重编程。
- 体内实验证实OE-EVs的治疗效果
在TMJOA小鼠模型中，OE-EVs治疗可显著减轻炎症，促进软骨修复。微计算机断层扫描和组织学分析显示，OE-EVs治疗组软骨厚度增加，糖胺聚糖合成增强，亚软骨骨结构得到有效保护；免疫检测进一步证实，治疗后软骨再生相关蛋白表达增加，炎症与软骨降解相关标志物表达显著降低。
总结与展望
本研究首次揭示了Lacc1在TMJOA中的代谢调控作用，证实Lacc1工程化外泌体可通过恢复代谢平衡，减轻炎症反应，促进软骨修复，为TMJOA的临床治疗提供了全新策略。
本研究仍存在一定局限性：小鼠疾病模型与人类TMJOA的复杂性存在差异，OE-EVs的长期疗效和安全性仍需在人体研究中进一步验证，Lacc1调控软骨细胞代谢的具体分子机制也有待深入探索。