Development of Polygenic Risk Score for Persistent Albuminuria in Children and Adults With Sickle Cell Anemia.
研究背景
镰状细胞贫血（SCA）患者发生慢性肾病（CKD）的风险较高，白蛋白尿是CKD进展的核心早期生物标志物。已知APOL1基因变异会增加SCA患者的白蛋白尿风险，但无法完全解释所有CKD风险，本研究旨在开发多基因风险评分（PRS）进一步分层SCA患者的发病风险。
方法速览
本研究纳入两个独立人群队列：Sickle Cell临床研究干预项目（SCCRIP）的324名儿童及年轻成人，以及伊利诺伊大学芝加哥分校（UIC）队列的253名成人。研究利用全基因组测序数据，通过多种回归模型分析基因变异与白蛋白尿的关联，开发并验证了两款多基因风险评分。
主要研究发现
- 核心基因的明确效应：APOL1 G1/G2变异在儿童及成人队列中，均显著增加首次白蛋白尿和持续性白蛋白尿的发病风险；而α-地中海贫血（α−3.7）基因则对白蛋白尿发挥稳定的保护作用，该效应在持续性白蛋白尿中同样显著。
- 儿童特异性基因效应：HMOX1（rs743811-C）和BCL11A（rs1424407-T）变异仅在儿童SCA患者中与白蛋白尿发病风险相关，在成人队列中未观察到显著关联。
- 多基因风险评分有效分层风险：基于APOL1、BCL11A、α-地中海贫血构建的PRS-3，以及加入HMOX1变异的PRS-4，均在两个队列中与首次及持续性白蛋白尿显著相关；PRS-4进一步提升了风险分层的准确性。高风险、极高风险组患者发生持续性白蛋白尿的风险，分别是低风险组的12~19倍。
总结与展望
本研究首次将多基因风险评分整合多个基因变异，用于预测SCA患者的白蛋白尿风险，可有效早期识别高风险人群，助力临床早期干预。本研究存在样本量较小、回顾性研究设计的局限性，未来需要大样本前瞻性研究进一步验证该评分的临床应用价值。