Antitumor Activity of Vebreltinib and Characterization of Clinicogenomic Features in Solid Tumors with MET Rearrangements.
研究背景
MET基因致癌重排见于多种实体瘤，但此前其详细临床基因组特征尚未明确，针对MET重排阳性实体瘤的MET抑制剂前瞻性研究也较为有限。本研究旨在探究MET重排的临床基因组特征及作为治疗靶点的可行性。
研究方法速览
研究者对两大国际癌症中心的泛癌实体瘤数据集进行回顾性分析，识别MET重排病例，结合测序技术验证其致癌性；通过体外细胞实验探索MET重排的激活与耐药机制；同时开展多中心二期临床试验，评估韦布雷替尼（Vebreltinib）在MET融合阳性实体瘤患者中的疗效。
核心研究发现
- MET重排的基因组与临床特征
对超46000例实体瘤样本分析显示，致癌MET重排发生率约0.04%，好发于非小细胞肺癌、胶质瘤、肝内胆管癌等癌种，最常见的融合伙伴基因为HLA-DRB1、CAPZA2和TRIM24，53%的重排涉及MET第15外显子。此外，59%的MET重排患者同时携带MET拷贝数变异，局灶性部分相对增益是致癌性重排的重要特征。
- MET重排的激活机制
体外实验证实，HLA-DRB1::MET融合产物可通过5’端伙伴基因的二聚化/寡聚化域激活MET下游信号通路，发挥致癌作用，与经典MET激活机制一致。
- 韦布雷替尼的抗肿瘤疗效
14例MET融合阳性实体瘤患者的临床试验结果显示，韦布雷替尼的客观缓解率为50%，疾病控制率达79%，在肺癌、肝内胆管癌、胰腺癌等多种癌种中均观察到明确抗肿瘤活性，部分肺癌患者疗效持续超过3年，仍在持续治疗中。
- 韦布雷替尼的耐药机制
疾病进展患者中检出MET激酶域D1228位点突变，该突变可破坏韦布雷替尼与MET的结合能力，导致耐药；但分子模拟显示，卡博替尼等II型MET抑制剂的结合位点不受该突变影响，耐药患者仍对这类药物敏感。
总结与展望
本研究首次系统分析了实体瘤中MET重排的临床基因组特征，初步证实韦布雷替尼对MET融合阳性实体瘤具有显著且持久的抗肿瘤活性，同时阐明了其激活与耐药机制，为这类罕见突变实体瘤的临床治疗提供了关键依据。受限于MET重排的低发生率，本研究样本量较小，后续仍需更大样本量的研究进一步验证不同癌种中的治疗效果。