PRMT5 deficiency in myeloid cells reprograms macrophages to enhance antitumor immunity and synergizes with anti-PD-L1 therapy.
研究背景
蛋白精氨酸甲基转移酶5 (PRMT5) 在肿瘤微环境的免疫调节中发挥重要作用，但其对巨噬细胞功能及肿瘤进展的影响尚不明确，本研究针对这一核心问题展开探索。
方法速览
本研究采用单细胞转录组分析、髓系细胞特异性Prmt5敲除小鼠模型、体外巨噬细胞极化实验、RNA测序功能富集分析，以及多种小鼠肿瘤模型联合免疫治疗实验，系统探究PRMT5对巨噬细胞和抗肿瘤免疫的调控作用。
主要研究发现
- PRMT5表达与预后特征：单细胞分析显示PRMT5在PPARG巨噬细胞亚群中高表达，该亚群PRMT5高表达与肿瘤患者不良生存率相关，提示其在肿瘤相关巨噬细胞分化中起关键作用。
- PRMT5调控巨噬细胞极化的机制：PRMT5通过STAT6-PPARγ轴调控巨噬细胞脂质代谢，驱动巨噬细胞向免疫抑制性M2表型极化，促进肿瘤免疫抑制微环境形成；髓系细胞Prmt5缺失后，M2相关基因表达下调，M1相关基因表达上调，巨噬细胞重编程为抗肿瘤表型，在MC38、LLC、B16等多种小鼠肿瘤模型中可显著抑制肿瘤进展。此外Prmt5缺失会诱导髓系细胞PD-L1表达上调。
- PRMT5抑制与PD-L1阻断的协同效应：联合PRMT5抑制与PD-L1阻断疗法可显著增强抗肿瘤效果：联合治疗后肿瘤浸润CD3+CD8+毒性T细胞比例增加，调节性T细胞比例减少，CD8+T细胞细胞毒性增强，同时中性粒细胞抗原呈递能力提升，整体抗肿瘤免疫反应增强。
总结与展望
本研究首次系统揭示了PRMT5在巨噬细胞分化和M2极化中的调控作用，提出PRMT5抑制联合PD-L1阻断的肿瘤治疗新策略，为癌症免疫治疗提供了重要新思路。
研究存在一定局限性：不同肿瘤模型免疫微环境存在异质性，Prmt5缺失诱导的PD-L1上调可能存在潜在负面影响，仍需后续研究进一步优化联合治疗方案。