Characteristic immune cell interactions in livers of children with acute hepatitis revealed by spatial single-cell analysis identify a possible postacute sequel of COVID-19.
研究背景
2022年儿童不明原因急性肝炎病例显著增加，部分病例需肝移植，但其致病机制未得到一致验证。本研究旨在通过高通量空间单细胞分析，探究肝内免疫细胞相互作用，及新冠感染的潜在致病作用。
方法速览
本研究招募2022年2月-12月欧洲多中心12例儿童急性肝炎患者，对肝活检样本整合病毒学、组织病理学检测，通过高通量空间单细胞分析解析肝内免疫表型，同时对外周血行流式细胞术检测免疫细胞活化状态。
主要发现
- CD8+T细胞浸润与肝炎严重程度正相关
所有患者腺病毒、新冠核酸检测均为阴性，但10/12患者存在新冠感染史或血清学证据。肝组织可见显著免疫浸润，以CD8+T细胞为主，其浸润程度与转氨酶水平、肝脏坏死炎症程度正相关，证实CD8+T细胞在病理中的核心作用。
- 外周血活化CD8+T细胞可作为潜在生物标志物
肝内CD8+T细胞浸润与外周血CD8+T细胞活化一致，10/12患者外周血CD8+T细胞高表达活化标记PD-1、CD38，提示外周免疫细胞活化可作为评估肝炎严重程度的无创标志物。
- 疾病特异性免疫细胞互作模式
细胞邻域分析发现，CX3CR1+内皮细胞、髓系细胞与效应CD8+T细胞形成疾病相关细胞三联体，在肝损伤区域显著富集，是驱动肝炎病理的关键结构。
- 新冠抗原参与免疫介导肝损伤
11/12患者肝损伤区域可检测到新冠刺突蛋白，主要与ACE2阳性细胞共定位，提示新冠病毒蛋白可从肝外储库进入肝脏，引发免疫介导的肝损伤。
- 免疫抑制治疗有效但需警惕复发
10例患者接受早期糖皮质激素治疗后病情均改善，无患者需要肝移植，但2例停药后复发，提示临床需规范激素管理。
- 与儿童多系统炎症综合征致病机制相似
本研究发现该型肝炎的免疫浸润模式与新冠相关儿童多系统炎症综合征（MIS-C）的血管病理相似，均为感染后延迟发作，提示二者共享相似免疫致病机制。
总结展望
本研究首次通过高通量空间单细胞分析，揭示了儿童急性肝炎肝内特征性免疫细胞相互作用，提示该疾病可能是新冠感染后的急性后遗症，早期免疫抑制治疗可使患者获益。本研究因样本量有限存在局限性，后续需要更大样本的前瞻性研究验证结论，评估免疫抑制治疗的长期效果。