Potency-optimized CD28-activating bispecific antibody for the targeted treatment of Nectin-4 positive cancers.
研究背景
T细胞共刺激是有效抗肿瘤免疫的关键，肿瘤内共刺激配体表达不足会抑制T细胞功能。双特异性抗体可通过同时靶向肿瘤抗原与CD28，向肿瘤微环境精准提供T细胞共刺激，增强抗肿瘤免疫。尿路上皮癌发病率和死亡率高，Nectin-4在尿路上皮癌高表达、正常组织表达有限，是理想的治疗靶点。本研究开发并评估了效力优化的CD28×Nectin-4双特异性抗体的抗肿瘤作用与安全性。
方法速览
研究团队借助高通量抗体发现平台，从免疫人源化小鼠的抗体库筛选出针对CD28和Nectin-4的新型抗体，构建双特异性抗体；通过体外实验评估其T细胞共刺激功能，随后在荷瘤小鼠模型评估体内疗效，最终在非人灵长类中开展药代动力学与耐受性评估。
核心研究发现
- 筛选获得优效候选分子：研究从多个双特异性抗体中筛选出临床候选分子RNDO-564，可在TCR刺激存在的情况下显著增强T细胞激活与细胞毒性，即使在低效应细胞/靶细胞比（E:T=1:4）条件下仍能恢复T细胞的细胞毒性功能，适合肿瘤微环境T细胞数量少的临床场景。
- 逆转T细胞功能耗竭：对于慢性刺激导致功能下降的T细胞，添加RNDO-564可完全恢复其细胞毒性，证实CD28共刺激可逆转T细胞功能丧失。
- 多场景保持活性：RNDO-564可显著促进IL-2产生，且IL-2阻断后仍能部分维持T细胞增强作用；在混合Nectin-4阳性与阴性肿瘤细胞环境中，依旧能发挥有效的细胞毒性作用。
- 体内抗肿瘤效果显著：荷瘤小鼠模型中，10mg/kg RNDO-564单药治疗即可让所有动物在第45天实现完全肿瘤消退；联合PD-1抑制剂的应答率优于单药治疗，所有动物均达到疾病稳定或完全缓解。
- 安全性耐受性良好：非人灵长类研究显示，RNDO-564半衰期为6.2天，与常规IgG相似，未观察到明显系统性毒性与异常免疫激活，安全性良好。
总结与展望
本研究是全球首次报道CD28×Nectin-4双特异性抗体，通过优化CD28结合域效力获得的RNDO-564，兼具良好的疗效与安全性，在低T细胞浸润的肿瘤中仍能发挥作用，治疗窗口更宽，为Nectin-4阳性癌症提供了全新的免疫激活治疗策略。目前研究仍存在一定局限性，后续需要更多临床前与临床研究验证其在患者中的实际疗效。