TFEB and TFE3 regulate STING1-dependent immune responses by controlling type I interferon signaling.
研究背景
STING1是先天免疫防御中对抗多种病原体的关键分子，除诱导I型干扰素反应外，还参与调控自噬和溶酶体生物发生，但具体调控机制尚不明确。本研究探讨转录因子TFEB和TFE3在STING1信号通路中对I型干扰素的调控作用。
方法速览
本研究使用iBMDMs、RAW 264.7、MEFs多种细胞系，通过DMXAA诱导STING1激活，结合蛋白质印迹分析、RNA测序、ChIP-seq、免疫荧光共聚焦显微镜、细胞活力测定等多种技术开展实验验证。
主要发现
- STING1激活诱导TFEB/TFE3核转运
STING1激活后，TFEB和TFE3从细胞质转移至细胞核，促进溶酶体和自噬相关基因表达，使溶酶体数量增加、自噬增强、溶酶体酸化，提升巨噬细胞对病毒和细菌的清除能力。
- TFEB/TFE3负调控IRF3激活与I型干扰素产生
TFEB和TFE3不仅调控溶酶体功能，还通过控制IRF3的激活调节I型干扰素产生。TFEB/TFE3缺失会导致巨噬细胞IFN产生和细胞死亡增加；而过表达TFEB则会抑制IRF3激活，减少IFN合成分泌，降低CASP3激活，提升细胞存活率。
- TFEB/TFE3促进STING1信号衰减与细胞存活
二者在清除病原体的同时，可防止过度STING1信号传导，维持免疫平衡。研究证实，TFEB/TFE3缺失会导致HSV-1感染时IRF3过度磷酸化、CASP3裂解增加，细胞存活率显著降低。
总结展望
本研究首次揭示TFEB和TFE3在STING1介导的先天抗病毒免疫中发挥关键负调控作用，通过平衡干扰素产生、信号衰减和细胞存活维持免疫稳态，为炎症性疾病治疗提供了新的潜在靶点。
目前研究局限于体外细胞模型，缺乏体内生理验证，仍需进一步探索其他潜在调控机制。