医疗科研新突破 | 菁易科研解读：AI如何助力发现强效NLRP3抑制剂？

AI-Driven Transfer Learning and Generative Model (TransGenGRU) Enables the Drug Discovery of Novel Natural Guaianolide Sesquiterpene Derivatives as Potent NLRP3 Inhibitors

研究背景

NLRP3炎性体在先天免疫中调节促炎细胞因子成熟。虽有多种天然产物具NLRP3抑制活性，但因生物活性、稳定性和药代动力学问题限制开发。为此，研究人员提出AI模型（TransGenGRU）生成新的NLRP3抑制活性天然产物。

方法速览

1. 建立TransGenGRU模型，用转移学习生成具NLRP3抑制活性的新型天然产物。
2. 化学合成候选化合物，在BMDMs和PBMCs中评估NLRP3抑制活性。
3. 用CETSA、SIP和SPR实验验证E1与NLRP3结合，质谱分析确定结合位点。
4. 在DSS诱导的结肠炎和MSU诱导的腹膜炎小鼠模型中评估E1抗炎效果。
5. 评估E1的代谢稳定性和药代动力学特性。

主要发现

1. 广谱抑制NLRP3激活：E1在BMDMs中IC50值为24.42 nM，能剂量依赖性抑制caspase - 1表达和IL - 1β释放，还抑制MSU晶体和尼日里辛诱导的NLRP3激活。
2. 选择性抑制：E1对AIM2、NLRC4和NLRP1炎性体激活无抑制作用。
3. 抑制复合体组装：E1能浓度依赖性抑制NLRP3/pro - caspase - 1/ASC复合体组装。
4. 直接结合NLRP3：实验证实E1可直接与NLRP3结合，结合常数为1.138 × 10^ - 7 mol/L。
5. 共价不可逆结合：质谱显示E1与NLRP3的Cys280共价结合，还原α,β - 不饱和内酯基团后，抑制活性显著下降。
6. 体内抗炎效果：在DSS诱导的结肠炎和MSU诱导的腹膜炎小鼠模型中，口服E1改善症状、降低相关指标。

总结展望

研究首次用AI技术生成具NLRP3抑制活性的新型天然产物E1。它通过独特共价不可逆方式与NLRP3结合，在多种炎症模型中验证抗炎效果，有潜在临床应用价值。不过，E1药代动力学性质待优化，还需更多临床前研究验证安全性和有效性。