First genome-wide association study reveals immune-mediated aetiopathology in idiopathic achalasia.
关键词: 特发性食管失弛缓症, 遗传风险, 免疫细胞
简介: 首次GWAS揭示特发性食管失弛缓症遗传风险架构及免疫介导病因。
研究背景
特发性食管失弛缓症（IA）以食管肌间神经丛神经元退化为特征，致食管功能障碍。虽免疫介导机制或参与其中，但IA病因病理不明。本研究通过首次全基因组关联研究（GWAS），揭示其遗传风险架构。
方法速览
- 针对4602名欧洲IA患者和10766名匹配对照开展GWAS。
- 用Global Screening Array基因分型，经Michigan Imputation Server推算基因型。
- 用PLINK V.2.0做单变量和多变量关联分析，REGENIE做敏感性分析。
- 通过FUMA进行基因映射。
- 基于GWAS结果构建多基因风险评分（PRS）并在UK Biobank验证。
主要发现
- HLA区域遗传变异：HLA - DQB1基因SNP rs28688207使蛋白插入8个氨基酸，显著增加IA风险。HLA区域有复杂遗传风险架构，涉及多个独立的IA相关氨基酸位置。
- 非HLA区域新风险变异：发现PTPN22、TNFSF8和ZNF365基因附近三个独立风险变异，PTPN22的非同义变异有功能性影响。
- 多基因风险评分应用：IA患者中PRS高的个体患病风险显著增加。
- 免疫细胞类型作用：整合数据发现记忆T细胞类型FOS + Tc4 + CD8 +在IA发展中起重要作用。
- 遗传相关性：IA与克罗恩病正相关，与幼年特发性关节炎负相关。
总结展望
本研究首次全面揭示IA遗传风险架构，发现新风险变异和细胞类型，为发病机制提供新见解。但样本限于欧洲人群，结果可能不适用于其他种族，且缺乏年龄信息或引入残余混杂因素。