Dysfunctional Alternative Polyadenylation Modifies the Penetrance of LRRK2 Variants in Parkinson’s Disease.
- 研究背景：帕金森病（PD）是复杂神经退行性疾病，LRRK2基因致病性变异是常见遗传病因，但携带该变异个体发病表现差异大，“不完全外显”机制不明。本研究聚焦异常选择性多聚腺苷酸化（APA），探讨其对LRRK2变异外显的调节作用。
- 方法速览：基于PPMI数据库905名参与者RNA-seq数据，用DaPars2工具识别APA事件，算PDUI指数评估3’UTR长度变化。用Wilcoxon秩和检验和FDR校正识别差异APA事件，结合免疫细胞比例和PPI网络分析其与PD病理机制关系。构建LASSO回归模型评估APA事件对PD/LRRK2+状态的预测能力并验证。
- 主要发现： LRRK2变异相关异常APA事件增加：PD患者LRRK2变异相关异常APA事件超健康对照两倍，涉及免疫紊乱等与PD发病机制相关通路，表明该变异可能通过异常APA加剧PD分子脆弱性。
- PD特异性APA事件揭示疾病通路：PD特异性APA事件富集于免疫调节等通路，474个事件中395个3’UTR延长，79个缩短。99个长3’UTR的APA事件在PD中表达下调，或影响基因表达促PD进展。
- 14个APA事件区分携带者症状情况：14个APA事件可区分有症状与无症状LRRK2变异携带者，12个3’UTR延长，2个缩短，与免疫细胞比例和PD症状严重程度相关。
- G2019S变异主导APA模式：G2019S携带者APA模式与整体LRRK2变异携带者一致，构建的LASSO回归模型识别9个APA事件作预测因子，在区分有症状与无症状携带者时表现良好，具LRRK2-PD特异性。
- 异常APA与PD症状严重程度相关：3’UTR延长的APA事件与症状严重程度正相关，缩短的呈负相关，部分APA事件虽表达水平无变化，但仍与PD严重程度高度相关。
- 总结展望：本研究首次系统揭示异常APA在LRRK2变异外显中的作用，识别多个与PD发病机制相关的APA事件，提出APA可作PD诊断和预后潜在生物标志物。不过研究有局限，基于血液转录组数据，缺乏脑组织样本，队列人群单一。后续需在更大人群和动物模型中验证APA事件生物学功能。
