immunotherapeutic resistance in esophageal squamous cell carcinoma
研究背景
食管鳞状细胞癌（ESCC）发病率和死亡率高，免疫治疗部分失败且机制不明。三级淋巴结构（TLS）与免疫治疗反应有关，但部分TLS富集肿瘤仍无反应，提示TLS功能有差异。本研究聚焦ESCC肿瘤微环境（TME）动态变化，探究TLS中生发中心（GC）B细胞与免疫治疗耐药关系及分子机制。
方法速览
对两名接受免疫治疗的ESCC患者进行高分辨率空间转录组学分析，结合scRNA - seq、多重免疫组化（mIHC）等技术，分析TME变化。
主要发现
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MIF表达肿瘤细胞与GC B细胞空间互作
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非应答者治疗后胆固醇合成相关肿瘤细胞富集，与GC B细胞在TLS区域共定位，MIF - CXCR4信号轴高度共定位，提示其在免疫耐受中关键作用。胆固醇合成相关肿瘤细胞抑制GC反应
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部分ESCC肿瘤细胞胆固醇合成相关基因异常高表达，疾病进展中积累，非应答者中显著富集。这些细胞高表达MIF蛋白，结合GC B细胞CXCR4受体，抑制CXCL12 - CXCR4信号通路，干扰GC B细胞亲和力成熟，损害B细胞抗肿瘤免疫。MIF - CXCR4互作致B细胞免疫功能障碍
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非应答者TLS区域，MIF +肿瘤细胞与特定GC暗区B细胞共定位，该区域还富集耗竭性T、B细胞，表明MIF破坏GC结构，削弱B细胞产高亲和力抗体能力，致免疫治疗失败。MIF +肿瘤细胞可作免疫治疗耐药潜在标志物
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治疗前非应答者肿瘤中已有低频率MIF - CXCR4互作，MIF上调是广泛免疫逃逸机制，MIF或HMGCR表达可评估TLS功能，预测免疫治疗反应。胆固醇代谢与MIF表达潜在关联
动物模型显示胆固醇摄入诱导MIF升高，ESCC肿瘤细胞中胆固醇合成基因高表达与MIF蛋白水平正相关，提示胆固醇代谢异常促免疫逃逸。
总结展望
本研究首次揭示ESCC中胆固醇代谢异常与MIF表达联系，阐明其致免疫治疗耐药新机制。提出整合数据解析TLS异质性、MIF +肿瘤细胞为新标志物、胆固醇代谢调控免疫微环境新视角。但研究有样本量小、机制待深入、需ESCC人群验证等局限，未来需大规模前瞻性队列验证机制，探索靶向MIF - CXCR4通路治疗策略。