Targeting PRDX6-dependent localization and function of GPX4 enhances ferroptosis-mediated tumor suppression.
研究背景
铁死亡是由脂质过氧化引发的非凋亡性细胞死亡，诱导铁死亡是抗癌策略，但耐药性是挑战。本研究聚焦PRDX6对GPX4功能的调控，探究其对癌细胞铁死亡防御及肿瘤抑制的影响。
方法速览
通过RNA干扰筛选PLA2家族成员，用铁死亡诱导剂处理细胞，结合免疫荧光、膜分离等实验，研究PRDX6与GPX4的相互作用。
主要发现
- PRDX6抑制脂质过氧化：铁死亡诱导剂处理使溶血磷脂水平升高，可被Lip - 1逆转。PRDX6是诱导溶血磷脂积累的主要酶，缺失它会增加细胞内脂质过氧化水平。
- PRDX6促进GPX4膜定位：氧化应激下，PRDX6与GPX4形成二硫键复合物，促进GPX4向细胞膜转位。C47和H26残基分别对结合和膜定位至关重要。
- PRDX6 - GPX4复合物修复过氧化膜：二者共同作用可水解并还原过氧化磷脂，PRDX6在GPX4介导的抗氧化机制中有协同作用。
- PRDX6促进肿瘤发展：高表达PRDX6增加膜GPX4水平，减少脂质过氧化，提高癌细胞存活率；沉默它则相反。在患者来源细胞和小鼠模型中，PRDX6过表达促进肿瘤生长，敲除抑制肿瘤。
- 靶向PRDX6增强抗肿瘤效果：PRDX6缺失抑制异种移植瘤生长，与铁死亡诱导剂联用或用抑制剂联合治疗，抗肿瘤效果更显著。
- PRDX6与癌症预后相关：PRDX6在多种癌症中高表达，与不良预后相关。
- PRDX6多途径调控铁死亡：除调控GPX4，还影响GPX4非依赖的铁死亡通路。
- PRDX6调控有组织依赖性：PRDX6对GPX4表达的调控依赖细胞内硒代谢状态。
总结展望
本研究首次揭示PRDX6抑制铁死亡的双重机制，为靶向PRDX6增强肿瘤治疗提供新策略。不过，二硫键形成定位待验证，其促癌作用广泛性和不同细胞作用机制需深入研究。