Hereditary diffuse gastric cancer spectrum associated with germline CTNNA1 loss of function revealed by clinical and molecular data from 351 carrier families and over 37 000 non-carrier controls.
研究背景
遗传性弥漫性胃癌（HDGC）与CTNNA1基因的胚系功能丧失变异有关，但目前关于CTNNA1相关疾病谱、功能丧失机制等知识有限。本研究旨在探讨CTNNA1基因型 - 表型关联，改进遗传检测标准等。
方法速览
研究使用351个CTNNA1变异携带家庭和37,428名非携带者的分子、临床和人群数据进行基因型 - 表型关联分析。运用多变量Firth偏倚减少惩罚似然逻辑回归分析评估疾病表型发生概率，还通过CRISPR/Cas9技术构建CTNNA1敲除的胃癌细胞系，并在果蝇模型中测试变异功能影响。
主要发现
- CTNNA1截断变异与疾病风险：截断变异转录本被无义介导的mRNA降解，DGC患者中携带者失去αE - 连环蛋白表达，在果蝇模型中无功能。截断变异导致DGC的风险比非截断变异高8倍，携带者发生洛伯乳腺癌（LBC）风险比CDH1致病/可能致病变异携带者低8倍，但LBC在携带者中反复出现。
- CTNNA1非截断变异与眼病：非截断变异与模式性2型黄斑营养不良（MDPT2）正相关，特别是αE - 连环蛋白M片段区域的变异。
- 新检测标准：新的“Porto”标准将CTNNA1变异家庭检出率提高9%，性能与2020年HDGC临床指南相当，特异性优于“耶鲁”标准。
- 基因渗透率：与CDH1相比，CTNNA1是中等渗透率的HDGC基因，截断变异携带者发生DGC风险显著低于CDH1截断变异携带者。
总结展望
本研究首次系统整合CTNNA1变异携带者多方面数据，揭示了截断和非截断变异与不同疾病的关联，提出新检测标准。但研究存在回顾性数据偏差、部分表型样本量小和地理区域临床实践差异等局限性。未来需进一步研究以完善相关结论。