Unraveling the Pathophysiological Mechanisms of Phospholamban R14del Cardiomyopathy: A Comprehensive Overview.
研究背景
2006年，磷蛋白（PLN）基因中的R14del突变在希腊家庭被首次发现，与严重心肌病相关，此后在全球11个国家多个患者中出现。携带者常表现为扩张型和致心律失常性心肌病，但该突变引发心脏疾病的具体机制不明。
方法速览
开发两种新的PLN - R14del敲入小鼠模型：将野生型Pln外显子3替换为R14del Pln外显子3的mPLN - R14del模型，以及将小鼠Pln编码序列替换为人类版本的hPLN - R14del人源化模型。
主要发现
- 突变临床表现：发病年龄多在40 - 48岁，也有年轻患者出现室性心动过速。症状从早期心电图和超声应变异常到双心室衰竭伴致命性心律失常，病理特征有心肌纤维化等。
- 动物模型研究：mPLN - R14del纯合子小鼠有心脏扩张等症状，杂合子18个月大时出现心律失常和心肌病；年轻杂合子hPLN - R14del小鼠有早期扩张型心肌病迹象和压力诱导心律失常。
- 细胞水平改变：导致钙处理异常、收缩功能受损、蛋白质聚集和毒性、代谢异常和内质网应激，最终细胞死亡和替代纤维化。
- 钙处理和收缩功能：影响钙循环，使心肌细胞钙振荡不规则，hPLN - R14del敲入模型中右心室受影响明显。
- 蛋白质聚集和未折叠蛋白反应：PLN蛋白聚集与p62和LC3共定位，与ER应激和未折叠蛋白反应激活有关，可能致细胞死亡。
- 线粒体功能障碍和脂肪酸氧化减少：突变导致线粒体功能障碍，影响脂肪酸氧化，可能致脂毒性和心肌细胞死亡。
- 炎症：PLN - R14del小鼠心脏有进行性炎症反应，鉴定出与全因死亡率相关的四个炎症标志物。
治疗策略
目前治疗策略如植入式心律转复除颤器、心脏移植和药物治疗只能延缓进展。新策略包括钙调节剂、抗纤维化药物、代谢调节剂和基因编辑技术。
总结展望
PLN - R14del突变影响心肌细胞多种功能，机制未完全明确。进一步探索关键分子靶点，有助于推进心肌病预测、预防和个性化管理。未来研究方向包括基因编辑和RNA疗法。