医疗科研新发现 | 菁易科研解读雷帕霉素逆转衰老肝脏代谢应激效应

Rapamycin Reverses the Hepatic Response to Diet-Induced Metabolic Stress That Is Amplified by Aging.

研究背景

随着年龄增长，肝脏对代谢应激的易感性增加，患代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）和非酒精性脂肪性肝炎（MASH）的风险上升。但年龄与代谢应激因素的相互作用及干预手段尚不明确。本研究旨在探讨年龄对小鼠肝脏对高脂饮食（HFD）反应的影响，以及雷帕霉素能否缓解相关代谢和炎症恶化。

方法速览

研究比较7月龄年轻和25月龄年老C57BL/6雄性小鼠，在9周HFD喂养后的肝脏反应。部分年老小鼠接受雷帕霉素治疗。

主要发现

1. 年龄加剧肝脏反应：两组小鼠体重增加相似，但年老小鼠肝脂肪变性、炎症和转录组失调更严重。HFD下，年老小鼠肝脏炎症和免疫通路激活，代谢通路受抑制。
2. 雷帕霉素逆转转录变化：年老小鼠接受治疗后，HFD诱导的多数转录组变化被逆转，促炎因子表达下调，代谢基因网络恢复。
3. 改善组织学和表型：雷帕霉素减少了HFD小鼠的脂肪沉积和肝细胞气球样变，降低体重和肝脏重量，肝脏形态更接近正常饮食组。
4. 调控mTOR信号通路：雷帕霉素降低mTORC1活性标志物比值，抑制与衰老相关的分泌表型（SASP）基因表达。
5. 降低肝癌风险：HFD增加年老小鼠肝癌风险，雷帕霉素治疗可恢复至正常水平。

总结展望

本研究首次系统揭示年龄放大HFD对肝脏代谢和炎症反应的影响，证明雷帕霉素能有效逆转这些变化，有潜在临床转化价值。但研究存在局限性，如无法确定HFD中脂肪与碳水化合物比例对结果的影响，需评估雷帕霉素长期使用副作用，未来还需结合蛋白质组和代谢组数据深入研究其机制。