Convergence for Inactivation of TGF-β Signaling Is a Common Feature of Advanced Pancreatic Cancer.
研究背景
胰腺导管腺癌（PDAC）侵袭性高，多数确诊时已晚期，其基因组复杂，治疗反应异质。目前对晚期PDAC基因组特征缺乏系统分析，本研究旨在揭示局部晚期与转移性肿瘤基因组差异及治疗对变异的影响。
方法速览
研究团队对30例晚期PDAC患者的250个组织样本进行全外显子组测序，结合多区域取样分析肿瘤异质性。用LiFD评分筛选驱动突变，通过CCF评估克隆性，用GISTIC2.0分析拷贝数变异，Palimpsest进行突变特征分析，Treeomics构建肿瘤进化树，还用小鼠模型验证突变对肿瘤生长的影响。
主要发现
- TGF-β信号通路失活普遍：TGF-β信号通路失活是晚期PDAC普遍特征，SMAD4失活多见于原发性转移性PDAC，TGFBR2失活多见于局部晚期非转移性PDAC，且SMAD4失活的类器官生长优势更强。
- 基因组变异与治疗相关：放疗增加拷贝数变异复杂性，诱导特定突变特征及倒位事件；化疗组染色质重塑通路亚克隆突变富集。
- 早期驱动突变稳定：KRAS、TP53等驱动基因突变是PDAC早期事件，转移灶克隆突变与原发灶高度一致。
- 亚克隆突变与耐药相关：染色质重塑通路突变与化疗耐药有关，PRKDC基因突变与放疗倒位事件相关。
- 基因组特征可作生物标志物：TGFBR2失活多见于局部晚期非转移性PDAC，SMAD4失活多见于转移性PDAC，可作为新辅助放化疗潜在生物标志物。
总结展望
本研究首次系统揭示晚期PDAC中TGF-β信号通路演化路径，明确早期驱动突变稳定性，识别治疗相关亚克隆突变。但存在部分患者治疗信息不完整、小鼠模型样本少、研究队列基于早期治疗方案等局限，未来需进一步验证。