Novel Genetic Loci for Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease and Potential Protective Effect of Body Mass Index.
研究背景
非结核分枝杆菌肺病（NTM - PD）由非结核分枝杆菌引起，但仅部分人发病，表明宿主因素重要。以往研究因样本量有限，未全面揭示相关基因组位点，已知风险因素与NTM - PD的遗传关联也研究不足。本研究旨在通过大规模基因组关联分析（GWAS）识别新位点，探讨其功能及与已知风险因素的关联。
方法速览
研究采用GWAS方法，对两个独立韩国队列（共4,904名参与者，含1,949名患者和2,955名健康对照）进行全基因组关联分析。显著关联的变异在独立日本队列（1,137名患者和1,546名健康对照）和欧洲队列（243名患者和570名健康对照）中验证。还通过单细胞转录组数据、批量RNA测序数据对候选基因功能验证，用孟德尔随机化分析BMI与NTM - PD风险的因果关系。
主要发现
- 新位点发现：在韩国队列中发现两个新的与NTM - PD风险显著相关的基因组位点（2q11.2和5q13.3），在日本队列中得到验证。rs60084385位于IL1R1基因内，rs1479595位于PDE8B基因内。
- 已知位点验证：验证了位于染色体16p12.2的已知位点rs194792，该位点在多队列中有一致风险效应。
- BMI与风险关系：BMI与NTM - PD风险呈显著负相关，MR分析显示BMI每增1单位，NTM - PD风险降62.5%。
- 基因表达与功能验证：IL1R1等多个基因在NTM - PD患者中的表达与非患者不同，且在进展性和非进展性患者中也有差异，这些基因参与免疫相关信号通路。
总结展望
本研究是最大规模的NTM - PD GWAS，发现新位点、验证已知位点，多队列验证增强结果可靠性。通过功能验证和孟德尔随机化分析，揭示基因功能及BMI与风险的因果关系。但研究存在样本量、种族特异性、功能机制不明确等局限，未来需在更多群体中验证，深入研究分子机制及BMI长期效应。