Updates on the Current and Evolving Treatment for Hereditary Angioedema.
研究背景
遗传性血管性水肿（HAE）是常染色体显性遗传病，由C1抑制因子（C1-INH）缺陷致缓激肽水平升高，引发水肿。过去治疗有限，近年靶向药获批改善患者生活质量。本文综述HAE治疗进展。
治疗靶点
HAE-C1-INH主因SERPING1基因突变，使C1-INH缺失或功能异常。C1-INH调控激肽-缓激肽系统（KSS），其功能缺失时KSS过度激活，BK释放增加引发水肿。当前治疗围绕抑制KSS通路，阻断PK、FXIIa或BDKRB2。
按需治疗
按需治疗目标是迅速缓解症状、减少发作时间、防喉部水肿。FDA批准的按需治疗有：
- C1-INH浓缩物：补充C1-INH抑制PK和FXIIa活性，静脉给药起效快但使用复杂。
- Ecallantide：PK抑制剂，皮下注射，适用于12岁以上患者，有过敏风险。
- Icatibant：BDKRB2拮抗剂，皮下注射起效快，可自我给药，但复发率高。
- Sebetralstat：口服PK抑制剂，适用于12岁以上患者，安全性和有效性好，可缩短症状缓解时间。
长期预防治疗（LTP）
LTP旨在减少或消除发作频率，提高生活质量。批准的LTP治疗有：
- C1-INH替代治疗：皮下给药优于静脉，每周两次，可减少发作率67%-87%。
- Lanadelumab：靶向PK的单抗，每2-4周皮下注射一次，可减少发作率达87%。
- Berotralstat：每日口服PK抑制剂，可减少发作率约44%，长期效果更佳。
- Garadacimab：靶向FXIIa的单抗，每月皮下注射一次，可减少发作率达87%，安全性好。
- Donidalorsen：靶向PKK mRNA的反义寡核苷酸，每4-8周皮下注射一次，可减少发作率55%-81%。
新型疗法研发
多个临床试验阶段药物有望优化治疗：
- Deucrictibant：口服BDKRB2拮抗剂，用于按需和长期预防，已进入III期试验。
- Navenibart：靶向PK的长效单抗，每3-6个月给药一次，初步结果发作率减少92%-95%。
- Lonvoguran ziclumeran（NTLA-2002）：基于CRISPR的基因编辑疗法，靶向肝细胞KLKB1基因，单次静脉注射可长期预防。
- ADX-324：靶向PKK mRNA的siRNA疗法，通过GalNAc3递送系统肝靶向，正开展III期试验。
总结展望
HAE治疗从C1-INH替代发展到靶向KSS通路的新型疗法，提高疗效、降低负担。未来基因编辑和RNA干扰技术应用将使治疗更精准持久，提升患者生活质量。