PAC-FOS: A novel translational concordance framework identifies preclinical seizure models with highest predictive validity for clinical focal onset seizures.
研究背景
癫痫是复杂神经系统疾病，全球约5000 - 6000万人受影响，局灶性发作占60%。虽有32种抗癫痫药获批，但30% - 40%患者治疗无效，急需新疗法。传统药物发现依赖动物模型，其临床预测价值不明，本研究旨在确定高预测有效性模型。
方法速览
采用Praxis Analysis of Concordance (PAC)框架，评估32种FDA批准抗癫痫药在23种动物模型的保护指数，与临床数据对比，计算全球转化一致性评分，还考虑数据深度确保结果可靠。
主要发现
高转化一致性急性发作模型
- 小鼠MES模型：全球转化一致性评分0.85，小鼠和大鼠表现高度一致，推荐为早期药物筛选首选。
- 小鼠听觉诱发模型：在Frings和DBA/2J小鼠品系中评分0.9，通过高强度声音刺激诱发发作，适用于初步筛选。
- 小鼠6Hz（32mA）模型：评分0.8，通过低频长时间电刺激诱发心理运动性发作，适用于进一步药物筛选。
慢性发作模型
海马杏仁核点燃模型评分0.75，通过反复电刺激诱发发作，操作复杂、成本高，适用于后期药物筛选。
低转化一致性模型
皮下戊四唑模型评分0.3，预测价值低，不建议用于早期药物筛选。
不一致模型
双侧海马内卡因酸（IHK）模型评分 - 0.2，预测价值低，不建议用于药物筛选。
创新性和局限性
创新性
- 开发新转化评分矩阵，准确评估动物模型临床预测价值。
- 提出高效药物筛选决策树，支持资源有效利用，考虑动物伦理3R原则。
局限性
- 不同研究实验条件有差异，影响结果可比性。
- 部分模型数据深度不足，限制早期药物筛选应用。
- 基于已发表剂量评估药物反应，未用测量暴露量，可能有偏差。