Human kallikrein 2: A novel lineage - specific surface target in prostate cancer.
研究背景
前列腺癌是男性常见癌症，现有治疗手段如雄激素剥夺疗法、雄激素受体途径抑制剂和化疗存在局限，尤其在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中。人激肽释放酶2（KLK2）过去细胞表面表达未被充分认识，限制其作为治疗靶点应用。本研究旨在表征KLK2在前列腺癌表达，评估三种治疗药物临床前疗效。
方法速览
- 用免疫组织化学和多路免疫荧光技术分析KLK2在不同阶段前列腺癌表达。
- 利用流式细胞术和共聚焦显微镜技术验证KLK2细胞表面表达。
- 通过细胞结合、T细胞活化等实验评估KLK2×CD3药理学活性，在NSG小鼠模型评估其抗肿瘤活性。
- 在VCaP异种移植模型评估225Ac - KLK2抗肿瘤活性。
- 通过细胞毒性和小鼠异种移植模型评估KLK2 - CAR T细胞抗肿瘤活性。
主要发现
- KLK2表达特征：在局部前列腺癌和转移性激素敏感性前列腺癌中强而均匀表达，在mCRPC中有异质性，比PSMA表达更特异，且在不同阶段保持较高水平。
- 细胞表面表达：免疫荧光染色和流式细胞术证实其在前列腺癌细胞系和患者来源肿瘤细胞有细胞表面表达。
- KLK2×CD3疗效：能浓度依赖性诱导T细胞活化和细胞毒性，促进促炎细胞因子释放，在NSG小鼠模型有剂量依赖性肿瘤生长抑制作用。
- 225Ac - KLK2疗效：在VCaP异种移植模型有显著抗肿瘤活性，不同剂量均能抑制肿瘤生长。
- KLK2 - CAR T细胞疗效：体外对KLK2阳性前列腺癌细胞有显著细胞毒性，体内不同剂量均能抑制肿瘤生长，部分剂量组小鼠实现完全肿瘤消退。
总结展望
本研究首次系统性表征KLK2在前列腺癌表达，证实其细胞表面表达，评估三种机制治疗药物有效性，为前列腺癌治疗提供多种选择。但存在细胞模型局限性，且需临床试验验证治疗策略安全性和有效性。