Bicistronic CAR T Cell against BCMA and CD229 Effectively Controls Myeloma Even When BCMA Expression Is Limited.
研究背景
多发性骨髓瘤（MM）是常见血液系统恶性肿瘤，复发/难治性（RR）患者治疗挑战大。针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR - T疗法虽有效，但多数患者因BCMA表达减少或丢失复发。本研究旨在开发同时靶向BCMA和CD229的双特异性CAR - T细胞，提高MM控制效果。
方法速览
- CAR设计与构建：用基因工程构建单特异性CD229 CAR和双特异性CD229/BCMA CAR。
- CAR - T细胞制备：从健康志愿者外周血分离T细胞，通过慢病毒转导制备。
- 体外实验：用细胞毒活性、细胞因子分泌和细胞增殖测定评估功能。
- 体内实验：在NSG小鼠模型中，用生物发光成像监测肿瘤生长，评估抗肿瘤效果。
主要发现
- 单特异性CD229 CAR - T细胞：CD229在多种骨髓瘤细胞系高表达，两种单特异性CD229 CAR - T细胞能有效杀伤CD229阳性骨髓瘤细胞，呈剂量依赖性。
- 双特异性CD229/BCMA CAR - T细胞：两种双特异性CAR - T细胞能有效杀伤表达BCMA和/或CD229的肿瘤细胞，有剂量依赖性。
- BCMA阴性模型：双特异性CAR - T细胞在控制肿瘤生长和延长生存期上显著优于单特异性BCMA CAR - T细胞，CD229 - VLVH - BB [T2A]ARI0002h表现更优。
- BCMA低表达模型：双特异性CAR - T细胞在控制肿瘤生长和延长生存期上显著优于单特异性BCMA CAR - T细胞，CD229 - VLVH - BB [T2A]ARI0002h控制效果更好。
- CAR - T细胞自相残杀现象：CAR - T细胞激活后CD229表达下降，未观察到明显自相残杀，但对未转导T细胞有一定杀伤作用。
总结展望
本研究首次构建双特异性CAR - T细胞，为克服BCMA丢失耐药性提供新策略，建立BCMA低表达模型评估CAR - T细胞效果。不过，CAR - T细胞仍可能杀伤未转导T细胞，且NSG小鼠模型无法完全模拟人类免疫环境，需临床试验验证安全性和有效性。