医疗科研新发现 | 菁易科研解读：血管平滑肌细胞过渡与动脉粥样硬化斑块稳定机制

Delineation of a thrombin receptor-stimulated vascular smooth muscle cell transition generating cells in the plaque-stabilizing fibrous cap.

研究背景

血管平滑肌细胞（VSMCs）在动脉粥样硬化斑块中积累，表型可塑性强，影响斑块生长与稳定性。纤维帽作为斑块稳定关键结构，富含VSMC来源细胞，但形成机制及调控因素不明。本研究旨在识别VSMC表型转换及调控机制。

方法速览

1. 单细胞RNA测序（scRNA - seq）分析VSMC表型变化。
2. 用Myh11 - CreERT2; Rosa26 - Confetti小鼠模型进行克隆分析，追踪VSMC克隆谱系。
3. 空间转录组学分析人类动脉粥样硬化斑块基因表达模式。
4. 体外培养人类VSMCs，进行PAR1功能验证及药物干预实验。

主要发现

1. VSMC向纤维帽相关状态过渡：scRNA - seq发现疾病特异性VSMC状态，共表达收缩基因、ECM成分和NOTCH3，与纤维帽形成有关。计算轨迹和克隆分析表明，纤维帽相关VSMC（fcVSMC）从中间VSMC状态（imVSMC）衍生而来，在动脉粥样硬化和急性血管损伤模型中均得到验证。
2. fcVSMCs在纤维帽中富集：fcVSMCs在斑块纤维帽中富集程度高于病变核心。结合scRNA - seq和空间转录组学，确定血栓素受体1（PAR1）为生成fcVSMC的候选调节因子。PAR1在人类斑块纤维帽VSMCs中表达，激活可诱导相关基因表达。
3. PAR1作为潜在治疗靶点：体外实验显示，PAR1激活剂量依赖性增加CNN1和ACTA2表达，在女性供者VSMCs中更显著。RNA - seq分析表明PAR1激活上调收缩基因和纤维帽形成相关基因表达，这些基因富集于多个通路。PAR1抑制剂vorapaxar可阻断PAR1介导的基因诱导。

总结展望

本研究揭示VSMC向纤维帽相关状态过渡机制，确定PAR1为潜在治疗靶点，为稳定动脉粥样硬化斑块的新干预措施提供理论基础。不过，动物模型和体外实验有局限性，性别差异机制也待进一步研究。