Genetics of Childhood-Onset Systemic Lupus Erythematosus.
研究背景
系统性红斑狼疮（SLE）是影响儿童和成人的慢性自身免疫病，发病机制不明，认为是遗传与环境因素相互作用结果。此前全基因组关联研究（GWAS）多针对成人起病SLE（aSLE），约20%的SLE患者为儿童起病SLE（cSLE），尚无针对cSLE的GWAS。本研究旨在探讨已知SLE风险等位基因对SLE诊断年龄的影响，并完成首次cSLE的GWAS。
方法速览
- 样本选择：纳入1489名SLE患者，51%为cSLE，88%为女性，39%为欧洲血统，19%为东亚血统，17%为混合血统。
- 基因分型：用Illumina Multi - Ethnic Global Array和Global Screening Array进行基因分型。
- 统计分析：用线性和逻辑回归模型分析SLE风险等位基因与诊断年龄关系，用GENESIS进行GWAS分析，用LocusFocus进行共定位分析。
主要发现
- CCDC113基因SNP与SLE诊断年龄相关：CCDC113基因内含子区域的rs2550333 SNP与SLE诊断年龄显著相关，aSLE风险增加，年轻诊断年龄组风险等位基因频率更高，在男性中效应更强。
- TSBP1 - AS1基因SNP与cSLE风险相关：TSBP1 - AS1基因内含子区域的rs9268469 SNP与cSLE风险显著相关，还发现HLA - DQA1基因的风险等位基因。
- HLA - DRB5基因表达与cSLE相关：rs9268469 SNP与HLA - DRB5基因在B淋巴细胞和经典树突状细胞中的差异表达显著相关。
- 非HLA多基因风险评分与cSLE风险相关：非HLA多基因风险评分（PRS）在欧洲和东亚人群中均与cSLE风险显著相关，HLA PRS仅在欧洲人群中与cSLE风险显著相关。
- 其他发现：欧洲人群中，ITGAM基因内含子区域的rs1143679 SNP与cSLE风险显著相关；X染色体上未发现与cSLE显著相关的位点。
总结展望
本研究完成首次cSLE的GWAS，发现新的与cSLE风险相关的位点，纳入多祖先队列提高了结果普适性，通过共定位分析初步揭示基因表达变化。但存在样本量、定义和技术方面的限制，后续研究可扩大样本量，采用疾病发作年龄等更优指标，改进分析模型。