HCAR2 is a novel receptor for heme.
研究背景
细胞外血红素在镰状细胞病（SCD）和溶血性贫血等疾病中释放，是促炎危险信号，需防御机制应对。此前虽知血红素触发GPCR信号传导，但具体受体不明。通过转录组分析发现GPCR信号传导是SCD和溶血小鼠肝脏组织共同富集通路。
方法速览
- 转录组分析：用RNAseq分析SCD和溶血小鼠肝脏组织基因表达谱。
- 无偏筛选：用高通量面板筛选241个GPCR，鉴定血红素可能受体。
- 功能验证：通过功能报告细胞测定和生物物理分析验证HCAR2与血红素结合。
- 基因表达分析：用QuantiGene分析HCAR2和HO-1表达水平。
主要发现
- 血红素与HCAR2结合并诱导其表达：验证了血红素与人HCAR2结合，体内实验显示SCD和溶血小鼠肝脏中HCAR2上调，与HO-1表达平行，HO-1抑制或血红素注射增加HCAR2表达。
- HCAR2表达与HO-1表达的相关性：RNAseq数据集分析显示HCAR2基因在相关小鼠中显著上调，HO-1抑制剂预处理后，血红素注射进一步增加HCAR2表达，表明HO-1调控HCAR2水平。
- HCAR2在不同细胞类型中的表达：单细胞RNAseq数据显示HCAR2基态下主要表达于肝脏库普弗细胞和粒细胞中，SCD患者PBMCs RNAseq数据显示HCAR2在特定病症期间上调，内皮细胞暴露于游离血红素后也上调HCAR2表达。
- 血红素诱导小鼠肝脏中HCAR2的表达：QuantiGene分析显示相关小鼠肝脏中HCAR2表达增加，血红素注射进一步增加HbAA对照小鼠中HCAR2表达。
总结与展望
本研究首次鉴定HCAR2为血红素新受体，揭示了血红素 - HCAR2 - HO - 1负反馈环，有助于理解溶血性疾病中的炎症调控。不过，具体结合位点和信号传导机制尚需研究，也不能排除存在其他未被发现的血红素感应GPCR。