ADORE: an open platform study of ruxolitinib in combination with other novel therapies in patients with myelofibrosis.
研究背景
骨髓纤维化是罕见血液癌症，当前标准治疗药鲁索利替尼虽有一定疗效，但约70%患者治疗5年后停药，三分之一患者脾脏反应不佳。ADORE研究旨在评估鲁索利替尼与5种新型化合物联合治疗疗效和安全性，针对单药治疗反应不佳患者。
方法速览
ADORE是1b/2期多中心研究，采用开放平台设计，分三部分。第一部分评估鲁索利替尼与5种化合物联合治疗的安全性、药代动力学和初步疗效，用剂量递增和安全导入期确定推荐2期剂量。
主要发现
- 鲁索利替尼与西雷马林组合
- 安全性：所有患者都有不良事件，91.3%患者有≥3级不良事件，常见血液学毒性。鲁索利替尼+西雷马林40 mg队列DLT比例超最大可接受率，西雷马林30 mg为推荐2期剂量。
- 有效性：第24周，30.4%患者脾脏体积减少≥35%，鲁索利替尼+西雷马林30 mg队列比例最高。总体脾脏体积中位变化−22.8%，该组变化最大为−38.7%，第48周效果维持。21.7%患者第24周症状评分减少≥50%，各队列均有患者第48周达此标准。
- 生物标志物分析
- JAK2V617F突变负荷在第24周中位减少−12.6%，鲁索利替尼+西雷马林20 mg组减少最大。
- CALR突变负荷在部分患者中有减少。
- 所有患者血清GDF - 15水平增加，鲁索利替尼+西雷马林30 mg组增加最大。
- 治疗诱导的TP53突变：第24周或治疗结束时，6名患者出现低频率TP53突变，因样本量小、突变频率低，无法评估潜在影响。
总结展望
本研究创新性在于开放平台设计，加速组合疗法选择和2期研究设计。鲁索利替尼与西雷马林组合有初步疗效，30 mg剂量下更显著。但因赞助方停止招募，研究未完成预设目标，样本量小限制统计效力，TP53突变需进一步研究。