Intrahepatic Microbial Heterogeneity in Multifocal Hepatocellular Carcinoma and Its Association with Host Genomic and Transcriptomic Alterations.
研究背景
肝细胞癌（HCC）是全球第三大癌症死亡原因，约41% - 75%患者初诊为多灶性肿瘤。多灶性HCC可能源于肝内转移（IM）或多中心发生（MO），但分子特征和微环境因素研究不足，影响治疗决策和预后判断。本研究通过多组学分析，探讨肝内微生物异质性与宿主基因组和转录组改变的关联。
方法速览
研究者收集58例多灶性HCC患者的242个肿瘤结节样本和58个匹配的非肿瘤肝组织样本，进行16S rRNA基因测序、全外显子组测序（WES）和RNA测序（RNA - seq）。通过多组学分析鉴定IM和MO结节的微生物与基因组异质性，并通过体外和体内实验验证IM富集细菌的功能。
主要发现
- 微生物群落差异：IM和MO结节的微生物群落有显著差异，IM结节细菌多样性低于MO结节，反映不同进化路径和生物学特性。
- 促进细胞迁移和侵袭：IM结节中富集的Enterococcus faecalis和Streptococcus anginosus等细菌，能显著促进HCC细胞迁移和侵袭能力。
- 与EMT基因表达关联：IM结节中上皮 - 间质转化（EMT）通路显著富集，与IM富集细菌相关，如Streptococcus minor与SNAI2正相关、与OCLN负相关等。
- 促进肿瘤生长和免疫抑制：在小鼠原位HCC模型中，E. faecalis和S. anginosus加速肿瘤生长，激活EMT，抗生素治疗可消除其促肿瘤效应。E. faecalis还增加免疫抑制性髓系来源抑制细胞比例，减弱抗肿瘤免疫功能。
- 细菌肠道来源：比较粪便和肿瘤样本发现，IM结节细菌可能通过肠道 - 肝脏轴从肠道转移到肝脏，无菌小鼠实验支持其促肿瘤作用。
总结展望
本研究首次系统揭示多灶性HCC不同结节的微生物异质性，提出9种细菌组成的生物标志物面板，可区分IM和MO结节，为诊断和治疗提供新视角。但样本量小且集中在亚洲人群，需更大规模和多样化群体验证，且未完全证明细菌与HCC进展的因果关系，需进一步机制研究。