The Problem with Syngeneic Mouse Tumor Models.
研究背景
同基因小鼠肿瘤模型在癌症免疫治疗发展中作用关键，它将同源小鼠肿瘤细胞移植回同品系小鼠，模拟人肿瘤与免疫系统的相互作用。但该模型不能准确反映人类患者中两者的成熟相互作用，导致许多在小鼠模型有效的免疫疗法在临床试验失败。所以，理解模型与人类肿瘤的差异，对提高新型免疫疗法临床转化率至关重要。
主要发现
- 同种异体模型的疫苗性质：在同种异体小鼠模型中，新激活的T细胞驱动免疫反应，依赖信号1、2、3。而人类患者治疗时，肿瘤抗原反应性T细胞大多已耗竭，且相对独立于信号2和3。这使调节信号2和3的实验疗法在小鼠模型中对免疫反应的影响被夸大，可能是临床试验失败原因之一。
- Treg细胞的作用：在同种异体模型中，Treg细胞的作用可能被高估。如CD25抗体介导的Treg细胞耗竭在小鼠模型比PD‑1阻断更有效，但76名临床试验患者未观察到客观反应。Treg细胞在小鼠模型中可能通过抑制信号2和3维持免疫耐受，在人类肿瘤中作用可能没那么重要。
- NK细胞的作用：同种异体模型中，NK细胞对免疫疗法贡献显著，如IL‑18突变体在MC38同种异体模型有抗肿瘤效果，NK细胞耗竭会降低该效果。但人类肿瘤中NK细胞通常功能不全，可能是NK细胞导向疗法临床试验失败的原因，且小鼠和人类NK细胞受体和配体有物种差异，增加了模型数据解释的复杂性。
- CD94 + T细胞的作用：LAG3阻断疗法在小鼠模型与PD‑1阻断疗法协同作用，通过激活CD94 + CD8 + T细胞实现。但在人类肿瘤中，CD94 + CD8 + T细胞比例远低于小鼠模型，可能是LAG3阻断疗法临床试验效果不如小鼠模型的原因。此外，LAG3阻断可能影响耗竭的CD8 T细胞的NK受体表达和细胞毒性。
总结与展望
虽然减少移植癌细胞数量并给予肿瘤更多时间与宿主免疫系统相互作用，能部分优化同种异体模型，但无法完全解决模型与人类肿瘤间的差异。因此，正确解释实验结果，认识差异，将同种异体模型视为体内实验而非真正疾病模型，可能是目前有效的前进方式。