Endothelial insulin‑like growth factor‑1 signalling regulates vascular barrier function and atherogenesis.
研究背景
动脉粥样硬化是慢性炎症性疾病，与胆固醇沉积有关，会引发心肌梗死和中风等疾病。胰岛素样生长因子‑1（IGF‑1）具有抗动脉粥样硬化特性，本研究旨在探讨内皮细胞特异性增强IGF‑1信号能否抑制动脉粥样硬化发展。
方法速览
- 动物模型：构建内皮细胞特异性过表达野生型IGF‑1受体（hIGFREO/ApoE‑/‑）和激酶失活突变体IGF‑1受体（mIGFREO/ApoE‑/‑）的小鼠模型。
- 细胞实验：用人脐静脉内皮细胞（HUVEC）进行IGF‑1受体过表达实验，评估对内皮细胞连接稳定性、血管通透性和LDL胆固醇摄取的影响。
- 分子生物学技术：运用RNA‑seq、免疫印迹和免疫荧光等技术，分析IGF‑1受体过表达对内皮细胞信号通路和基因表达的影响。
主要发现
- 减少动脉粥样硬化：与对照组相比，hIGFREO/ApoE‑/‑小鼠在胸腹主动脉、主动脉弓和主动脉窦的动脉粥样硬化斑块面积显著减少，主动脉窦中F4/80 + 巨噬细胞含量也降低。
- 降低血管通透性和LDL胆固醇摄取：hIGFREO/ApoE‑/‑小鼠血管内皮细胞连接更紧密，VE‑Cadherin连接区域更薄，血管通透性降低，主动脉内皮细胞对BODIPY标记的LDL胆固醇摄取减少。
- 激酶活性是关键：在HUVEC中，过表达野生型IGF‑1受体可减少氢过氧化物诱导的VE‑Cadherin连接区域增厚和FITC‑Dextran的跨细胞泄漏，减少BODIPY标记的LDL胆固醇摄取；而过表达激酶失活突变体IGF‑1受体则无此效应。
- 抑制TAZ核定位：RNA‑seq分析显示，WT IGF‑1R过表达下调多个YAP/TAZ靶基因表达，免疫印迹表明其减少TAZ的核定位，而K1003R IGF‑1R无此效应。
总结展望
本研究首次证明内皮细胞特异性增强IGF‑1信号可减少动脉粥样硬化，并揭示IGF‑1受体通过抑制TAZ核定位发挥作用的机制。不过，研究主要基于小鼠模型和体外细胞实验，需在人体进一步验证，且IGF‑1受体其他潜在下游信号通路也待深入探索。